還原型谷胱甘肽對膿毒癥患者急性腎損傷的治療作用

張林 白俐

[摘要]目的 探討還原型谷胱甘肽對膿毒癥患者急性腎損傷（AKI）的治療作用。方法 選取我院2014年12月～2017年12月收治的80例膿毒癥合并急性腎損傷患者作為研究對象，按照隨機數字表法分成觀察組（40例）和對照組（40例）。對照組給予常規綜合治療，觀察組在常規綜合治療的基礎上加用還原型谷胱甘肽治療。比較兩組的血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、C反應蛋白（CRP）及急性生理學和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ評分）。結果 兩組治療后3、7 d的CRP水平、APACHEⅡ評分，血SCr、BUN均較治療前明顯降低，且觀察組治療后3、7 d的上述指標均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 還原型谷胱甘肽能減輕膿毒癥致急性腎損傷，從而改善患者的病情。

[關鍵詞]急性腎損傷;膿毒癥;還原型谷胱甘肽;急性生理學和慢性健康狀況評分

[中圖分類號] R692.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（c）-0054-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Reduced Glutathione on acute kidney injury （AKI） in septic patients. Methods From December 2014 to December 2017， a total of 80 patients with sepsis complicated with AKI were selected as objects. According to the random number table， all the patients were divided into the observation group （40 cases） and the control group （40 cases）. The control group was treated with conventional comprehensive therapy， while the observation group was treated with Reduced Glutathione on the basis of routine comprehensive therapy. The levels of serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， C reactive protein （CRP） and acute physiology and chronic health status scores （APACHⅡ score） were compared between the two groups. Results The CRP level， APACHEⅡ score， blood SCr and BUN of the two groups were significantly lower than those of the control group at 3 and 7 days after treatment， and the above indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group at 3 and 7 days after treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Reduced Glutathione can alleviate AKI caused by sepsis and improve the patient′s condition.

[Key words] Acute kidney injury; Sepsis; Reduced Glutathione; Acute physiology and chronic health status scores

膿毒癥是由病原體嚴重感染造成機體器官功能損害引起的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），其發病率和病死率均較高[1]。相關研究顯示，膿毒癥患者發生合并急性腎損傷（AKI）的概率能達到41.8%，AKI的誘因約31.7%是膿毒癥[2]。病情危重患者容易出現多器官功能障礙綜合征（MODS），腎臟是其中最容易受累的一個器官[3]。AKI是指血肌酐（SCr）在48 h內增加≥26.5 μmol/L，或者達到SCr基線值1.5倍以上，或尿量<0.5 ml/（kg·h），且持續時間在6 h以上[4]。膿毒癥導致AKI的常見發病機制包括缺血再灌注、炎癥因子的表達、細胞凋亡和相關基因多態性以及內毒素可直接損傷、血管內皮功能障礙、凝血纖溶功能紊亂、氧化應激損傷等因素損傷腎小球和腎小管，導致腎小球率過濾下降，腎小管損傷，最終導致腎功能不全[5]。在以上眾多發病機制中，缺血再灌注損傷是導致AKI的重要因素之一，其病理機制是產生大量氧自由基，損傷膜脂質，由此引起膜功能受損，破壞腎臟細胞，在這一過程中，同時釋放了大量的炎癥因子，加重了腎臟損傷[6]。Alastair等[7-8]的研究顯示，應用氧自由基清除劑可以降低多器官功能衰竭的發生率。根據有關研究可知，及時清除和抑制細胞內產生的氧自由基，提高機體內抗氧化反應的能力，使細胞內的氧化還原體系恢復到正常水平是AKI的治療重點之一。還原型谷胱甘肽（GSH）是人體內自身合成的一種活性成分，具有抗氧化活性和酶活性，是體內重要的自由基清除劑[9]。本研究對膿毒癥AKI患者在按膿毒癥常規治療的基礎上加用GSH，探討GSH對膿毒癥患者AKI的治療作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年12月～2017年12月廣州新海醫院重癥醫學科收治的80例膿毒癥合并AKI患者，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。納入標準：①SCr在48 h內增加≥26.5 μmol/L，或者達到SCr基線值1.5倍以上，或尿量<0.5 ml/（kg·h），且持續時間在6 h以上;②有以下2個或2個以上臨床表現，心率>90次/min，體溫>38℃或<36℃，白細胞計數>12×109/L或幼稚粒細胞百分比>10%，呼吸頻率>20次/min或動脈血PaCO2<32 mmHg;③伴有或可疑感染。排除標準：①入院24 h內死亡的患者;②3個月內接受過免疫抑制劑治療的患者;③終末期腎臟疾病患者;④血液系統疾病、免疫系統疾病、惡性腫瘤的患者;⑤年齡<18歲者。觀察組中，男24例，女16例;年齡為46～85歲，平均（68.6±11.9）歲。對照組中，男22例，女18例;年齡47～84歲，平均（67.4±10.6）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本臨床研究已獲得患者或患者家屬知情同意，且經本院醫學倫理委員會批準。

1.2治療方法

對照組患者予常規治療，包括去除病因、液體復蘇、必要時使用血管活性藥物、小劑量使用糖皮質激素、經驗性或針對性使用抗生素、營養支持、控制血糖、預防應激性潰瘍及對癥支持治療。觀察組患者在常規治療的基礎上使用還原型谷胱甘肽注射液（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字 H20051599，規格：1.0 g/支）2 g+生理鹽水20 ml，靜脈注射，1次/d，連續7 d。

1.3觀察指標

每例患者在治療前1 d及治療后3 d、治療后7 d清晨留取3 ml血標本即刻送我院檢驗科，檢測SCr、尿素氮（BUN）及C反應蛋白（CRP）水平。同時進行急性生理學和慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評分，包括急性生理學、年齡及慢性健康狀況3個方面，評分越高表明病情越嚴重。

1.4統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后不同時間點CRP水平的比較

2.2兩組治療前后不同時間點APACHE Ⅱ評分的比較

2.3兩組治療前后不同時間點血SCr、BUN水平的比較

3討論

膿毒癥是由病原體嚴重感染造成機體器官功能損害引起的全身炎癥反應綜合征，常見于嚴重創傷、燒傷、感染、休克等危重疾病患者[10]。目前，在膿毒癥治療方面雖然取得一些進展，但膿毒癥患者病死率仍然很高，且膿毒癥患者合并AKI的病死率增加將近2倍，病死率高達50%～70%[11]，可見保護腎功能或減輕腎損傷對降低膿毒癥患者病死率非常重要。膿毒癥導致AKI的發病機制復雜多樣，其中缺血再灌注損傷是導致AKI的重要因素。Zhuo等[12]的研究顯示，腎臟缺血再灌注時，主要通過氧自由基與各類細胞因子及化學分子調控。Yang等[13]從細胞角度研究分析，發現腎臟缺血再灌注時，細胞內活性氧簇增加，但是內源性的抗氧化物未相應增加，從而導致活性氧簇在細胞內累積，進而損傷細胞。Scindia等[14]的研究顯示，在缺氧、缺血等病理狀態下，機體內產生的氧自由基會呈爆發性增加;在炎癥反應過程中，中性粒細胞也有產生活性氧簇的能力。生理狀態下體內也會產生少量活性氧簇，但是很快會被體內的超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶等清除[15]。侯靜等[16]的研究顯示，在缺血再灌注損傷過程中，GSH能夠有效控制缺血再灌注所致的局部炎癥反應，減少腎組織內活性氧簇的積累，降低炎癥因子水平，緩解器官組織氧化應激，減輕器官損傷程度。

谷胱甘肽是人類細胞中自然合成的一種肽，由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸組成。GSH是主要的活性狀態，大約占95%。內源性谷胱甘肽廣泛分布于機體各器官組織內，對維持細胞生物功能有重要作用。人體內的許多生化反應都是酶催化反應，這些酶大部分以巰基作為活性基團。GSH是這些酶在細胞內的天然激活劑，可通過巰基與體內的自由基結合，使之轉化成容易代謝的酸類物質，從而加速自由基的排泄。在自由基的反應中，GSH更多的是作為細胞內的自然抗氧化劑發揮作用[17-20]。朱丹平等[21]的研究顯示，GSH具有抗氧化、清除氧自由基作用，從而起到保護受損腎臟的作用。

本研究的觀察組在常規治療的基礎上應用GSH注射液2 g+生理鹽水20 ml，靜脈注射，1次/d，連續7 d。檢測相關指標顯示，治療后7 d與對照組相比，觀察組患者的血BUN、SCr水平明顯降低，炎癥反應指標CRP水平亦明顯降低，APACHEⅡ評分在治療后7 d也明顯低于對照組，提示GSH能減少腎損傷的發生，較好地保護腎功能，能在一定程度上改善患者的病情，這可能與GSH能抑制和及時清除機體內產生的活性氧，提高機體內抗氧化系統的反應，恢復機體內的氧化還原平衡，同時有效控制缺血再灌注所導致的局部炎癥反應，降低炎癥因子水平有關。

本研究結果顯示，GSH能減少腎損傷的發生，較好地保護腎功能，能在一定程度上改善患者的病情。在膿毒癥AKI患者的治療中，在常規治療的基礎上選擇使用GSH是一種有效的治療方法，其能減輕AKI，在一定程度上改善患者病情，而且無明顯毒副作用。但是本研究病例數較少，監測指標有限，因而，其在膿毒癥AKI中的作用如何，仍需大規模的隨機對照試驗來進一步驗證。

[參考文獻]

[1]黃冬琴，覃韜，謝顯龍，等.膿毒癥院內死亡與肝功能的關系及危險因素分析[J].廣東醫學，2018，39（5）：725-729.

[2]Lee SY，Lee YS，Choi HM，et al.Distinct pathophysiologic mechanisms of septic acute kidney injury：role of immune suppression and renal tubular cell apoptosis in murine model of septic acute kidney injury[J].Crit Care Med，2O12，40（11）：2997-3006.

[3]肖百芳，張亞娟，鐘映玉，等.降鈣素原對膿毒癥致急性腎損傷患者預后評估的臨床價值[J].醫學臨床研究，2016， 33（3）：510-512.

[4]Khwaja A.KDIGO Clinical Practice Guidelines for acute kidney injury[J].Nephrol Clin Pract，2012，120（4）：179-184.

[5]徐建如，曹絲雨薇，江明.膿毒癥并發急性腎損傷的早期生物標記物的研究進展[J].中國生化藥物雜志，2017，37（3）：27-29.

[6]王家陽，于洋，張帆，等.圍術期應用他汀類藥物對冠狀動脈旁路移植術并發急性腎損傷療效的研究進展[J].現代生物醫學進展，2015，15（4）：796-800.

[7]Alastair G，Proud F，Danny F，et al.Human models of acute lung injury[J].Dis Model Mech，2011，4（2）：145-153.

[8]Perl M，Lomas-Neira J，Venet F，et al.Pathogenesis of indirect （secondary） acute lung injury[J].Expert REV Respir Med，2011，5（1）：115-116.

[9]劉楠梅，王會玲，韓國鋒，等.血紅素氧化酶 1過表達對急性損傷腎臟中骨髓間充質干細胞的影響[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2015，24（5）：441-446.

[10]高玉雷，柴艷芬，姚詠明，等.膿毒癥免疫功能障礙機制及血必凈調節效應研究進展[J].中華燒傷雜志，2013，29（2）：162-165.

[11]Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，et al.Septic acute kidney injury in critically ill patients：clinical characteristics and out comes[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，3（2）：431-439.

[12]Zhuo W，Liao L，Fu Y，et al.Efficiency of endovenous versus arterial administration of mesenchymal stem cells for ischemia-reperfusion-induced renal dysfunction in rats[J].Transplant Proc，2013，45（2）：503-510.

[13]yang CC，Hsu SP，Chen KH，et al.Effect of adenoviral catalase gene transfer on renal ischemia/reperfusion injury in rats[J].Chin J Physiol，2015，58（6）：420-430.

[14]Scindia Y，Dey P，Thirunagari A，et al.Hepcidin mitigates renal ischemia -reperfusion injury by modulating systemic iron homeostasis[J].J Am Soc Nephrol，2015，26（11）：2800-2814.

[15]Yan R，Li Y，Zhang L，et al.Augmenter of liver regeneration attenuates inflammation of renal ischemia /reperfusion injury through the NF-kappa B pathway in rats[J].Int Urol Nephrol，2015，47（5）：861-868.

[16]侯靜，藺艷，歐三桃，等.還原型谷胱甘肽對缺血再灌注急性腎損傷模型大鼠的腎保護機制[J].中國老年學雜志，2016，36（22）：5537-5539.

[17]明自強，俞林明，呂銀祥，等.還原型谷胱甘肽對重度膿毒癥患者多臟器功能的保護作用[J].實用醫學雜志，2007， 23（3）：407-409.

[18]王艷麗，朱嘉理，王永劍，等.還原性谷胱甘肽治療對乙酰氨基酚中毒的效果[J].實用醫學雜志，2018，34（8）：1347-1350.

[19]許誠楷，丁元林，孫明謹，等.還原型谷胱甘肽對早期慢性腎臟病患者氧化應激、血管新生及免疫功能指標的影響[J].中國老年學雜志，2017，37（19）：4861-4863.

[20]張孝清，李素娟，曹國弟，等.還原型谷胱甘肽對氟中毒小鼠睪丸的影響[J].動物醫學進展，2018，39（6）：37-41.

[21]朱丹平，費曜.葛根素注射液聯合還原型谷胱甘肽治療糖尿病腎病的療效觀察[J].重慶醫學，2017，46（25）：3520-3522.

（收稿日期：2019-01-03? 本文編輯：祁海文）