難治性青少年慢性胰腺炎一例

趙安靜 鄒文斌 廖專(zhuān) 李兆申

海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海市胰腺病研究所，上海 200433

【提要】 慢性胰腺炎是指各種因素導(dǎo)致胰腺反復(fù)發(fā)作性或持續(xù)性的炎性病變，導(dǎo)致胰腺腺泡和胰島組織萎縮、胰腺實(shí)質(zhì)纖維化、鈣化或胰管結(jié)石、假性囊腫形成等。特發(fā)性慢性胰腺炎(ICP)指現(xiàn)今未發(fā)現(xiàn)可識(shí)別的致病因素的慢性胰腺炎(CP)，這些因素包括酗酒、膽系疾患、外傷、藥物、感染、代謝紊亂、遺傳性家族史等。青少年慢性胰腺炎多以ICP為主，現(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)海醫(yī)院診治的1例難治性青少年ICP。

患者女性，10歲。因“反復(fù)上腹部疼痛4年”于2007年11月28日入院。2003年起無(wú)明顯誘因出現(xiàn)劇烈腹痛，呈壓榨性，伴惡心、嘔吐，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血淀粉酶1 862 U/L，初步診斷為“急性胰腺炎”，予以禁食、抑酸、抑酶、抗感染后癥狀緩解。2005年患者再次出現(xiàn)上述癥狀，查血淀粉酶1050.3 U/L，CT提示慢性胰腺炎，胰頭部胰管結(jié)石狀高密度影，按急性胰腺炎治療后好轉(zhuǎn)。2007年復(fù)查CT提示胰管明顯擴(kuò)張，建議除外胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤。既往無(wú)吸煙飲酒史，無(wú)外傷手術(shù)史，否認(rèn)家族遺傳病史。入院體檢：血壓94/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，神志清，無(wú)黃染、皮疹等，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，腹部無(wú)包塊，肝脾未觸及，Murphy征陰性，無(wú)移動(dòng)性濁音，腸鳴音未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 7.18×109/L，HGB 118 g/L，PLT 223×109/L，N% 55.6%，凝血功能正常，總膽紅素 8.5 μmol/L，ALT 13 U/L，AST 24 U/L，血鈣 2.33 mmol/L，血淀粉酶 133 U/L，葡萄糖 3.7 mmol/L，CEA 1.17 ng/ml，CA19-9 18.47 U/ml。因家屬拒絕行ERCP術(shù)，后出院。

2013年11月13日患者突發(fā)間斷性腹痛，無(wú)惡心嘔吐，至長(zhǎng)海醫(yī)院查血淀粉酶82 U/L，自身免疫指標(biāo)均陰性，IgG4 0.84 g/L，血脂正常。腹部CT提示胰頭部胰管疑似結(jié)節(jié)影，胰管明顯擴(kuò)張(圖1A)。MRCP提示慢性胰腺炎，胰頭部腫塊，胰管內(nèi)多發(fā)結(jié)石(圖1B)。于2013年12月2日在局麻下行ERCP+EPT+胰管支架植入術(shù)，術(shù)中植入長(zhǎng)6 cm的7 F胰管支架(圖1C)，術(shù)中行膽管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography, IDUS)，提示胰頭部胰管狹窄(炎性可能，圖1D)，術(shù)后淀粉酶正常，予以禁食水、抑酸抑酶、抗感染后出院。2014年5月12日患者再次突發(fā)腹痛，性質(zhì)同前，MRCP提示慢性胰腺炎急性發(fā)作可能性大，腹腔少量積液。2014年6月10日在局麻下行ERCP+胰管支架植入術(shù)+探條擴(kuò)張術(shù)，術(shù)中植入長(zhǎng)5 cm的10 F胰管支架(圖2A)，術(shù)后淀粉酶正常。2014年6月19日患者再次出現(xiàn)腹痛，淀粉酶121 U/L。6月26日在全麻下行EUS，示胰腺散在強(qiáng)回聲點(diǎn)，胰管無(wú)明顯擴(kuò)張扭曲。遂于2014年7月8日在局麻下行ERCP下支架取出術(shù)，見(jiàn)支架上附有一枚白色胰石(圖2B)，術(shù)后患者病情好轉(zhuǎn)并出院。隨訪1年，患者癥狀緩解，無(wú)腹痛發(fā)作。為進(jìn)一步查明病因，經(jīng)患者家屬同意，采集外周血，應(yīng)用DNA測(cè)序法檢測(cè)5個(gè)CP易感基因SPINK1、PRSS1、CTRC、CEL和CPA1，結(jié)果示該SPINK1基因同時(shí)攜帶2個(gè)致病雜合突變，分別為第3號(hào)外顯子上的N34S和第3號(hào)內(nèi)含子上的c.194+2T>C。

討論慢性胰腺炎(CP)是一種胰腺結(jié)構(gòu)和功能不可逆轉(zhuǎn)的慢性炎癥性疾病，臨床上常表現(xiàn)為腹痛、吸收或營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病和胰腺鈣化等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。CP發(fā)病率在我國(guó)呈逐年上升的趨勢(shì)，從1996年到2003年，CP發(fā)病率從3.1/10萬(wàn)逐年遞增至13.5/10萬(wàn)人口[2]。CP病因復(fù)雜，包括飲酒、吸煙、高鈣血癥、外傷、自身免疫和遺傳因素等，病因不明確的統(tǒng)稱(chēng)特發(fā)性CP，可能與遺傳因素相關(guān)[3]。根據(jù)上海長(zhǎng)海醫(yī)院一項(xiàng)大樣本研究報(bào)道[4]，酒精性CP占33.95%，特發(fā)性CP占61.28%。關(guān)于CP的治療，目前指南推薦ERCP和ESWL作為一線治療手段[5]。

圖1 MR示胰頭部腫塊(1A)，MRCP示胰管多發(fā)結(jié)石(1B)，植入長(zhǎng)6 cm的7F胰管支架(1C)，IDUS提示胰頭部胰管狹窄(炎性可能，1D)

圖2 植入長(zhǎng)5 cm的10 F胰管支架(2A)，支架上附有一枚白色胰石(2B)

本例患者既往未發(fā)現(xiàn)明確病因，診斷為特發(fā)性CP。前4年的發(fā)病過(guò)程，淀粉酶從>1 000 U/L發(fā)展為正常值，提示患者的胰腺功能逐步降低。入院后查CT未見(jiàn)明顯結(jié)石，而MRCP提示胰管結(jié)石，考慮為胰管陰性結(jié)石，不宜使用ESWL術(shù)治療。胰頭部腫塊的EUS表現(xiàn)和病程發(fā)展提示炎性可能大。因此對(duì)患者按CP進(jìn)行ERCP取石和支架引流治療(7F)，以解除胰管梗阻。半年后腹痛再發(fā)，考慮支架阻塞，更換為更大的10 F支架，然而不到1個(gè)月再次復(fù)發(fā)，考慮支架太大，擠壓胰腺，更快誘發(fā)胰腺炎發(fā)作，遂予以支架拔除和結(jié)石清除術(shù)。因此對(duì)于青少年CP患者，在ERCP支架治療過(guò)程中需要慎重考慮支架大小，尤其是腫塊型胰腺炎。

特發(fā)性CP的病因主要考慮與遺傳因素相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的主要CP 易感基因包括SPINK1、PRSS1、CTRC、CEL和CPA1等，其中CEL和CPA1得到證實(shí)與中國(guó)CP患者無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性[6-7]。SPINK1基因編碼胰腺分泌胰酶抑制蛋白，可以在胰管內(nèi)抑制20%的胰蛋白酶活性，起到保護(hù)腺泡的作用[8]。SPINK1發(fā)生基因突變可改變胰腺內(nèi)影響蛋白酶/抗蛋白酶體系的平衡，進(jìn)而激活胰酶，引起胰腺炎反復(fù)發(fā)作。本例患者同時(shí)攜帶2個(gè)錯(cuò)義突變，均為功能缺失型突變，兩者可能存在疊加效應(yīng)，以致患者癥狀嚴(yán)重。N34S為歐洲CP主要致病突變之一，但目前尚未闡明其具體致病機(jī)制，攜帶率高達(dá)9.7%[9]，而N34S在我國(guó)非常罕見(jiàn)，在青少年患者中尚未見(jiàn)報(bào)道[10]。c.194+2T>C突變則是我國(guó)CP目前發(fā)現(xiàn)主要致病突變，在特發(fā)性CP患者中攜帶率高達(dá)57%[11]。已有功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)其影響mRNA正常剪接[12]，導(dǎo)致正常蛋白分泌量減少或者缺失，從而激活胰酶。因此對(duì)于特發(fā)性CP患者應(yīng)重視篩查SPINK1基因的第3號(hào)外顯子及其側(cè)翼序列區(qū)域。