生化藥品國內外監管法規對比分析

柳濤 朱佳嫻 施綠燕

摘 要 《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》生化藥品附錄的頒布、施行對生化藥品生產企業提出了新的要求。本文就生化藥品國內外監管法規進行對比分析，希望能為生化藥品生產企業完善生產質量管理提供一定的幫助。

關鍵詞 生化藥品 法規 指南

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）07-0016-03

Comparative analysis of domestic and foreign regulations for biochemical drugs

LIU Tao*， ZHU Jiaxian， SHI Lyuyan**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Many new requirements for biochemical drug manufacturers are listed in the new annex of Good Manufacturing Practice （2010 revision） for the production of biochemical drugs. The domestic and foreign regulations for the supervision of biochemical drugs were compared in this article so as to provide certain help for biochemical drug manufacturers to improve their quality management for the production of biochemical drugs.

KEY WORDS biochemical drugs； regulations； guidelines

我國目前施行的《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（以下簡稱為“2010版GMP”）于2010年10月19日經衛生部部務會議審議通過并予以發布，自2011年3月1日起施行。同時施行的還有2010版GMP的無菌藥品、原料藥、生物制品等5個附錄。2010版GMP及其附錄的發布、施行對規范我國的藥品生產質量管理起到了積極的作用。

生化藥品的原材料來源于不同的人或動物的組織和體液，其中大多數組分尚未完全明確，且動物來源、生產工藝條件的變化均可能導致原材料物質基礎的變化，這些組分上的差異和變化較難通過終產品的質量標準予以控制，故存在引發不可預測的不良反應的風險[1]，而相當部分的生化藥品生產企業也確存在原輔料來源不穩定、起始原料質量控制困難等問題。鑒于生化藥品的獨特性、復雜性及其監管需求，國家食品藥品監督管理總局后又專門制定了2010版GMP的《生化藥品附錄》（以下簡稱為“生化藥品附錄”）[2]，以期進一步規范生化藥品生產質量管理。

1 生化藥品附錄與歐盟GMP相關文件簡介

生化藥品附錄是2010版GMP的第12個附錄，其于2017年3月17日發布，自2017年9月1日起施行。

生化藥品附錄共九章四十四條，從范圍、原則、人員、廠房與設備、病毒去除/滅活及驗證、供應鏈管理、生產管理、質量管理8個方面細化了生化藥品的生產質量管理規范（第九章為術語）。該附錄明確“生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質量可控的藥品”，主要包括“蛋白質、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產品）”，同時聲明“來源于人的組織、尿液的產品按照本附錄執行”。生化藥品附錄針對生化藥品的特點，重點關注了生化藥品的原材料來源、生產的可追溯性、供應鏈的管理與控制、病毒去除/滅活及其驗證、冷鏈運輸等關鍵環節，并提出了相應的生產質量管理要求。

歐美藥品監管組織以及一些國際組織如國際藥品認證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme， PIC/S）沒有發布過專門針對生化藥品的GMP法規和相關指南，而是將生化藥品作為生物制品的一個種類進行監管。

以歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）發布的GMP為例，其附錄2《人用生物活性物質與藥品的生產》（Manufacture of Biological Active Substances and Medicinal Products for Human Use）[3]中將生物制品分為6類：第1類是動、植物（非轉基因）來源產品，如肝素、胰島素、過敏原提取物、先進治療藥品（advanced therapy medicinal products， ATMPs）、免疫血清等；第2類是病毒或細菌/發酵/細胞培養產品，如病毒或細菌疫苗、酶、蛋白質等；第3類是生物技術來源的發酵/細胞培養產品，如DNA重組產品、單克隆抗體、過敏原、疫苗、基因療法（病毒和非病毒載體、質粒）等；第4類是動物（轉基因）來源產品，如DNA重組蛋白、ATMPs等；第5類是植物（轉基因）來源產品，如DNA重組蛋白、疫苗、過敏原等；第6類是人來源產品，如酶、激素等。PIC/S則在其2017年發布的PE 009-13附錄2[4]中將生物制品分為7類，除上述6類外，第7類是人或動物來源的基因治療產品，如基因修飾細胞、體細胞、組織工程產品等。除此之外，PE 009-13附錄2與EMA GMP附錄2基本一致。

EMA GMP的附錄2由A、B兩部分組成，A部分為總體要求，從人員、廠房與設備、動物、文件管理、生產、起始物料與原料、種子批和細胞庫系統、操作原則、質量控制9個方面提出了對生物活性物質與生物制品生產質量管理的補充要求；B部分是對特定類別的生物活性物質與生物制品，包括動物來源類、過敏原類、動物免疫血清類、疫苗類、DNA重組蛋白類、單克隆抗體類、轉基因動物來源類、轉基因植物來源類、基因治療類、體細胞與異基因細胞治療類、組織工程類產品的生產質量管理提出的進一步的具體要求。

比對可知，PIC/S PE 009-13和EMA GMP附錄2中生物制品分類中的第1類產品中的動物來源產品和第6類產品與生化藥品附錄所載范圍相適應，其余則屬2010版GMP的生物制品附錄所載范圍。

2 生化藥品附錄與EMA GMP附錄2比對

生化藥品附錄第五條指出：“生化藥品具有以下特殊性，應對原材料的來源及質量、生產過程、中間產品的檢驗進行特殊控制：（一）生化藥品的生產涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過程，原材料本身具有不均一性。（二）生化藥品的質量控制通常采用生物分析技術，比理化測定具有更大的可變性。（三）生產過程中的原材料和中間產品是污染微生物生長的良好培養基，原材料中的病原微生物對產品質量和生產環境存在較大風險。”正是基于生化藥品的特殊性，生化藥品附錄提出了相關生產質量管理要求。

生化藥品附錄第三章人員主要提出了關于人員培訓和考核、資質、生物安全防護以及防止人流造成交叉污染的要求，要求在“一般情況下，人員不應從原材料的前處理區域穿越到已經滅活產品、其他產品的處理區域。如果不能避免這種穿越，必須基于質量風險管理原則釆取防污染控制措施”。EMA GMP附錄2中也有類似的要求。值得注意的是，根據生化藥品供應鏈的復雜性，對從事供應商審計的人員的資質提出了“應了解動物種屬、飼養、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運輸等方面的相關知識，并能夠在供應商管理和審核過程中有效履行其職責”的要求。

生化藥品附錄第四章廠房與設備對生化藥品生產、尤其是原材料采集和處理的廠房設施與設備提出了相關要求，明確規定“原材料采集的廠房設施與設備應……并與藥品生產區域分開”，“原材料前處理應有專用區域，原料（原液）制備與制劑生產區域應嚴格分開。原料（原液）制備和制劑生產的空調凈化系統應分別獨立設置”等。EMA GMP附錄2中還對6類生物制品生產的廠房與設備給出了防止污染和交叉污染的基本策略，并要求“通風過濾器應為疏水性，并基于適當的質量風險管理原則驗證其計劃使用壽命，經適當的時間間隔檢測其完整性；排放系統須經適當設計，以使所排放的污水能被有效地中和或消除，降低交叉污染的風險”。

鑒于病毒去除/滅活工藝是生化藥品生產過程中的關鍵步驟，生化藥品附錄第五章病毒去除/滅活及驗證詳細地提出了對病毒去除/滅活及驗證的相關要求。EMA GMP附錄2中也對病毒去除/滅活提出了要求，但未作詳細敘述。

生化藥品附錄第六章供應商管理要求生化藥品生產企業應針對生化藥品供應鏈的廣泛性和復雜性，基于質量風險管理原則建立有效的追溯系統和控制措施，同時提出了包括原材料來源控制、疫情收集、供應商質量管理檔案建立、對原材料供應商進行現場審計、對有特殊貯存溫度要求的原材料接收檢查、包裝材料/材質、冷庫及冷鏈運輸確認等相關要求。EMA GMP附錄2中對人組織/細胞來源和動物來源的生物制品生產的供應鏈也有一些類似的要求，但在供應鏈各環節的質量管理方面提出了更為詳細、具體的要求。例如，對來源于人組織/細胞的生物制品生產，鑒于其原材料的特殊性，對其溯源、檢驗、放行和個人隱私信息保護等作了詳細的規定；在A部分動物中明確要求，“預防并監測源動物/供體動物感染情況的措施應涵蓋動物來源、設施、飼養、生物安全規程、檢測方法、養殖房以及飼料管理；關于動物飼養場所、照料以及檢疫要求應符合相關法規；對不同的動物種群，應制定關鍵標準并實施監測、記錄，關鍵標準可包括動物年齡、體重、健康狀態等”；在B部分動物來源產品，對原材料的來源、供應鏈各環節的管理也作了詳細規定，如“在處理機構，如屠宰場的起始物料或原料的控制措施，應包括質量管理體系的適當要素，以確保適當的操作培訓、物料溯源、控制與一致性達到令人滿意的水平”。相比之下，生化藥品附錄并未對供應鏈各環節的質量管理作出具體規定，而是適應監管趨勢，要求生產企業發揮主體作用，基于質量風險管理原則建立有效的追溯系統和控制措施。

生化藥品附錄第七章生產管理主要對生化藥品生產中污染和交叉污染的控制措施提出了要求，具體包括批次管理、中間產品管理、設備和生產區域的清潔管理、用于分離和純化的層析分離柱和超濾裝置的管理、回收溶劑管理等。值得注意的是，針對生化藥品生產的供應鏈和工藝特點，生化藥品附錄第七章生產管理規定：“原材料、中間產品、原料（原液）不應反復凍融，必要時應經驗證，以確保產品質量不受影響。”

生化藥品附錄第八章質量管理主要對檢驗和放行標準提出了要求。值得注意的是，其要求必要時應用聚合酶鏈式反應法等對原材料的動物種屬進行鑒別。EMA GMP附錄2中也有類似要求：“動物、生物試劑以及進行的試驗應經鑒別，以防止任何混淆風險，并控制所有己識別的危害。”生化藥品附錄第八章質量管理中還要求，“生化藥品原材料的放行應包括完整的原材料追溯記錄”，而此是生化藥品生產企業目前亟待改進的。

3 結語

生化藥品附錄對生化藥品生產質量管理提出了許多新的和更高的要求，與EMA GMP附錄2相比，生化藥品附錄更具有系統性和針對性，同時也適應監管趨勢，要求生產企業發揮主體作用，規范生產質量管理，確保產品質量。生化藥品生產企業應依據生化藥品附錄，對生產企業的現行體系進行差距分析，并由此制定整改計劃，盡快達到生化藥品附錄的要求。EMA GMP附錄2為技術性文件，生化藥品生產企業可參考其中相關內容，提高自己企業的生產質量管理水平。

參考文獻

[1] 任麗萍， 范慧紅. 我國生化藥品的質量現狀與展望[J]. 中國生化藥物雜志， 2016， 36（ 10） ： 1-4.

[2] 食品藥品監管總局. 總局關于發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》生化藥品附錄的公告（2017年 第29號）[EB/OL]. （ 2017-03-17） [2018-05-13]. http： //www. sdaqh. gov. cn/html/2017317/n300118858. html.

[3] European Medicines Agency. Annex 2. Manufacture of biological active substances and medicinal products for human use [EB/OL]. [2018-05-13]. https： //ec. europa. eu/ health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/2018_ annex2_ en. pdf.

[4] Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. Annex 2. Manufacture of biological medicinal substances and products for human use [EB/OL]. [2018-05-13]. https： //www. tga. gov. au/publication/manufacturing-principles-medicinalproducts# annexes.