大劑量鹽酸氨溴索治療重癥肺炎的研究進展

趙艷梅 劉未光

天津市薊州區人民醫院 1 重癥醫學科 2 神經外科 301900

重癥肺炎(Severe pneumonia,SP)是由肺炎遷延不愈形成，可由局部肺炎進展為全身性感染、膿毒癥、感染性休克及多系統功能障礙。在重癥監護病房(ICU)患者發展為重癥肺炎可導致高死亡率。

1 重癥肺炎的流行病學

重癥肺炎的病原體可能差異很大，主要取決于流行病學和臨床因素(表1)。由于重癥肺炎導致的膿毒性休克、呼吸衰竭，高達10%的住院患者需要機械通氣強化治療。在重癥肺炎患者中可觀察到的微生物學頻率約為25%，但由于醫院中還并未完善使用更可靠的診斷工具，可能忽略了重癥肺炎中孤立病原體的百分比。在最近的隊列分析中，Restrepo等人[1]觀察到肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌為重癥肺炎患者分離的主要病原體。肺炎鏈球菌，歷史上被稱為“死亡之軀”[2]，含有毒力因子，可能誘發不明原因的全身炎癥反應綜合征(SIRS)，導致疾病嚴重，這種情況已被證明與宿主特定基因型相關[3]。嗜肺軍團菌是一種眾所周知肺炎易感菌，臨床常見由嗜肺軍團菌免疫介導的肺外損傷[4]。重癥肺炎的死亡率非常高，因為它能夠產生許多毒力因子和保護性生物膜。作為重癥肺炎病原體的金黃色葡萄球菌可以從受流感影響的患者中分離出來。此外，嚴重社區獲得性肺部感染的甲氧西林耐藥率不斷增加。在Taneja等人[5]研究的128例金黃色葡萄球菌重癥獲得性肺炎患者中，79%的患者住入ICU，24例患者死亡。 43例患者的初始培養基對甲氧西林耐藥菌株呈陽性。在病毒中，腺病毒、呼吸道合胞病毒、季節性流感和副流感病毒主要在呼吸道樣本中可以檢測到，通常作為混合細菌感染。豬源流感A病毒(H1N1 2009)在214個不同國家發展，造成18 000人死亡，涉及中年(20～40歲)患者，而肥胖和妊娠似乎是嚴重呼吸道并發癥發生的重要危險因素(ALI/ARDS)[6]。細菌(分枝桿菌屬)，病毒(皰疹病毒)，真菌(曲霉菌，氣囊菌，尤其是人類免疫缺陷病毒，新型隱球菌和地方性真菌病患者)和寄生蟲中的其他肺病原體也可引起呼吸功能不全，免疫抑制[7]。

表1常見重癥肺炎原因

2 重癥肺炎常見治療方法綜述

考慮到快速病原體清除在減少感染驅動的全身性炎癥反應和預防多器官功能障礙中的重要性，需要對患有嚴重肺炎的患者進行緊急和適當的治療[8]。IDSA/ATS推薦[9]了ICU中獲得性重癥肺炎的治療方案，其突出了聯合治療的重要性，包括β-內酰胺和阿奇霉素或氟喹諾酮;然而，在合并有肺炎鏈球菌和金葡菌同時存在的情況下，抗菌方案也應涵蓋這些病原體的治療。除了針對非典型病原體的活動之外，一些學者還提倡大環內酯類作為嚴重肺炎的輔助工具，因為它們具有假定的免疫調節特性。最近一項多中心前瞻性隊列研究[10]在9個國家的27個ICU中進行，結果顯示，與氟喹諾酮類藥物治療相比，接受大環內酯治療的重癥肺炎患者ICU死亡率較低(風險比0.48;P 1/4 0.03)。危重患者重癥肺炎的最佳治療方法包括評估可能影響最終微生物學和臨床結果的眾多變量。應首選具有良好肺部分布的抗菌藥物(如利奈唑胺)，或者可添加其他額外的給藥策略(霧化抗生素);必須仔細考慮分離微生物的最小抑菌濃度(MIC)，并通過應用其藥效學/藥代動力學特性(時間依賴性/濃度依賴性分子)來優化抗生素的殺菌特性。此外，在嚴重感染期間發生病理生理變化(心輸出量增加;毛細血管滲漏/蛋白質結合改變;終末器官功能障礙)需要根據其親水性或親脂性改變藥物清除率(Cl)和分布容積(Vd)[11]。鑒于肺部穿透率低，需要高氨基糖劑量(即阿米卡星25mg/kg)才能達到危重患者的有效峰值濃度，特別是那些患有嚴重肺炎的患者[12]。最近的系統綜述[13]證實了長期/連續輸注β-內酰胺的藥效學/藥效學優勢;然而，抗生素的治療藥物監測(TDM)仍然是確保危重患者最佳藥物暴露的最佳工具。盡管重癥肺炎治療的最佳持續時間尚不清楚，但替代性生物標志物如降鈣素原可能有助于指導抗生素治療的持續時間。一些臨床前和臨床研究[14]建議使用類固醇作為重癥肺病患者的輔助工具;然而，目前文獻中的證據并未建議將其廣泛用于重癥肺炎。其他輔助療法也有相應的報道，如前列腺素抑制劑、抗凝血劑、表面活性劑、免疫球蛋白、他汀類藥物、g-干擾素。

3 鹽酸氨溴索臨床作用及研究背景

氨溴索(CAS 18683-91-5)是一種成熟的血清溶解和秘密運動劑，用于呼吸道的各種炎癥性疾病。在鹽酸氨溴索的早期開發中，在臨床前研究中觀察到有效的局部麻醉效果：在兔眼中局部滴注鹽酸氨溴索可有效地減少眨眼反射，并且比普魯卡因更有效[15]。在對兔眼中滴注的鹽酸氨溴索溶液的局部麻醉特性進行更廣泛的評估時證實了這一點[16]。另外，在臨床前顯示，氨溴索影響氣管壁中的跨上皮Na+轉運(因此在機械刺激氣管壁的黏膜表面時誘導超極化);事實上，它對跨膜Na+轉運具有雙向作用，提示膜受體水平的部分激動特性[17]。隨后，顯示氨溴索在體外阻斷超極化克隆的神經元電壓調節的鈉通道;結合是可逆的，具有濃度依賴性，此外，依賴于使用劑量。氨溴索是溴己新的第八種活性代謝產物，是一種黏膜活性劑，具有對黏膜纖毛清除的刺激作用。氨溴索已被廣泛研究用于臨床，以評估其在呼吸道疾病中的有效性，其特征在抑制氣道黏液分泌過多，如COPD[18]和預防慢性支氣管炎急性加重。據報道，使用氨溴索治療CF[19]，用于預防和治療新生兒透明膜病[20]，治療支氣管哮喘和痙攣性支氣管炎[21]，抗氧化劑治療，用于預防胸部手術后支氣管肺并發癥，用于治療特定的上呼吸道疾病和肺泡蛋白沉積[22]效果都不錯。

氣道黏液過度分泌是各種呼吸系統疾病的特征，包括慢性支氣管炎、COPD、囊性纖維化(CF)、支氣管擴張和哮喘以及肺炎。咳嗽和咳痰是呼吸道系統疾病臨床明顯癥狀，由于黏液增多是許多嚴重肺病的病理生理學中的重要特征，導致了影響呼吸道黏液藥物的發展：黏液活性劑[23]。黏液活性藥物的主要作用是能夠改變黏液產生、黏液組成和/或黏液與黏液纖毛上皮的相互作用。基于制定的作用機制將現階段減少黏液分泌的藥物包括祛痰藥、黏液溶解藥、黏液動力學和黏液調節劑。祛痰藥可以增加黏蛋白的分泌和/或增加黏液水合作用(此類藥物就包括氨溴索、愈創甘油醚、高滲鹽水);黏液溶解劑降低黏液黏度包括(N-乙酰半胱氨酸，碳水化合物半胱氨酸等)。黏蛋白動力劑增加黏液“運動”，有效地增加咳嗽后黏液的可運輸性包括(β2-腎上腺素受體激動劑、支氣管擴張劑和表面活性劑)。

4 鹽酸氨溴索與肺炎治療的相關研究討論

有研究顯示重癥肺炎致死的患者中，54%是由于黏液過度分泌，而后證實過度分泌的黏液是導致重癥肺炎死亡及其他肺部感染的重要預測因子(相對危險度為3.5)，這些發現證明了評估黏液類藥物作為治療肺部感染疾病的療效。縱觀近年來氨溴索對于重癥肺炎的研究中，可分為短期和長期研究。由于長期使用氨溴索主要是大劑量且持續至少3個月，在目前研究中使用其治療重癥肺炎的研究病例并不是很多，這里不予贅述。短期研究中主要集中在氨溴索對于呼吸系統癥狀的改善，即為患者咳嗽數量、頻率下降，咳痰量降低和痰液黏稠度降低，以及患者的無效率降低。一些研究表明氨溴索在給藥時與抗生素聯合使用治療重癥肺炎可以明顯增強藥物吸收性，這是因為它能夠增加肺組織和黏液中的抗生素水平，這是黏液活性物質的獨特性質。 Su等人[24]研究了氨溴索對脂多糖誘導的急性肺損傷小鼠模型的炎癥反應，結果發現使用氨溴索治療的小鼠可以顯著增加體重，能明顯減少肺出血、水腫、滲出、中性粒細胞浸潤和總損傷組織學評分。說明氨溴索可以抑制促炎細胞因子，減輕肺部炎癥。王麗莉等人[25]評價了不同劑量鹽酸氨溴索治療老年人肺炎的療效，在可適用范圍內加大該藥物應用劑量可以增加其對老年人肺炎的治療效果，明顯降低hs-CRP、IL-8和TNF-α在血清中的水平。大的劑量可能可以增加良好黏液溶解性、增加抗氧化能力，并能更好地促進肺表面活性物質的形成同時抑制氣道平滑肌收縮。在一些研究報道中認為氨溴索增加了滲透指數，可能是通過增加分泌物的清除而減少對小氣道阻塞產生的影響，但是其他黏液溶解藥物如鞘氨醇苷，2-巰基乙烷磺酸鹽和N-乙酰半胱氨酸(NAC)未能顯示出這種效果。另外在一些大劑量使用氨溴索的研究中可以發現研究中多數是肺炎合并其他類疾病如COPD、ARDS等呼吸系統相關疾病。通常使用大劑量的量度為每日超過10mg/kg才會出現一定的效果。金鈞等人[26]探討了使用大劑量氨溴索對ARDS合并機械通氣相關肺炎的作用，應用大劑量組氨溴索16mg/(kg·d)，實驗觀察持續7d，結果發現大劑量氨溴索組較小劑量氨溴索組的氧分壓、氧合指數上升、肺損傷評分降低、呼吸力學指標中氣道峰壓、氣道阻力降低，肺順應性升高。

值得注意的是雖然鹽酸氨溴索的臨床效果很可觀，但它在臨床中的安全性有一定報道。它容易造成胃部灼熱、消化不良，偶爾出現惡心、嘔吐等癥狀。但針對于大劑量治療重癥肺炎的報道還是較少，孫忠民等人[27]探討了大劑量鹽酸氨溴索在重癥肺炎集束化治療策略中的應用價值，結果發現使用大劑量鹽酸氨溴索治療的重癥肺炎患者臨床癥狀改善,血氣指標在治療后的不同時段均有明顯好轉(P=0.027,P=0.031);治療組死亡率為21.1%,對照組為29.4%，此外治療過程中無不良反應，且治療前、后肝腎功能檢查無異常改變。作者還認為鹽酸氨溴索的pH為5.0，應當減少與pH超過6.3的溶液混合配伍使用，否則會造成藥物沉淀。

鹽酸氨溴索作為一種與化痰相關的藥物出現具有一系列肺保護效應，而大劑量應用時對于重癥肺炎的治療效果更好，但鑒于大劑量使用鹽酸氨溴索治療重癥肺炎的相關研究還缺乏龐大的數據支撐，以及整體研究的代表性，所以在臨床研究中還需要進一步提供循證醫學作為依據。