依達拉奉聯合rh-EPO改善ACI靜脈溶栓缺血-再灌注損傷的效果觀察

朱磊

河南省漯河市中心醫院神經內科，河南 漯河 462000

急性腦梗死(acute cerebral infarct，ACI)患者腦組織因缺氧缺血而壞死后腦部存在大量自由基，氧化應激反應嚴重，使腦部細胞膜損傷，出現腦水腫與神經元死亡，具有極高致殘率與死亡率[1]。靜脈溶栓是ACI治療首選方案，可再通閉塞的血管，恢復患者梗死區血供，挽救缺血半暗帶神經元，改善預后，但易引起缺血-再灌注損傷，導致患者心血管、呼吸、消化等系統受損，甚至造成不可逆的組織功能喪失[2]。依達拉奉是能夠有效緩解患者神經功能缺損情況并抑制炎癥反應、提高患者生存質量的腦保護劑，可透過血腦屏障發揮其腦保護作用，已廣泛應用于心腦血管疾病的臨床治療中[3]。而重組人促紅細胞生成素同樣具有腦細胞保護功能，可通過清除自由基、抗炎、抗凋亡等細胞保護機制減輕腦部缺血-再灌注損傷，改善急性腦梗死患者預后[4]。因此，本研究ACI患者經靜脈溶栓后以依達拉奉聯合rh-EPO治療，觀察患者缺血-再灌注損傷情況，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象為我院2017.5至2018.4收治的符合靜脈溶栓指標的68例ACI患者。納入標準：根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]內容經頭顱CT及MRI等檢查診斷為ACI者；＞18歲者；發病至入院＜6h者；腦血流容量(cerebral blood volume，CBV)正常，符合靜脈溶栓治療指標者；已簽署知情同意書者。排除標準：活動性出血者；腦外傷者；顱內出血者；精神疾病者；昏迷或肢體行動受限者；重要器官功能異常者；系統性免疫疾病者；研究所用藥物禁忌證者。按隨機數表法將患者平均分為對照組與觀察組，其對應性別(男/女)為[(18/16)和(20/14)，χ2=0.24，P＞0.05]，年齡為[45～78(58.49±7.68)歲和46～78(58.27±7.54)歲，t=0.12，P＞0.05]，梗死部位(額葉/頂葉/顳葉/基底節/其他)為[(3/2/2/7/20)和(2/3/3/8/18)，χ2=0.77，P＞0.05]，合并癥(糖尿病/冠心病/脂質代謝紊亂/其他)為[(9/11/8/6)和(8/12/10/4)，χ2=0.72，P＞0.05]，兩組基線資料均衡可比。

1.2 方法兩組患者均于發病后12h內予常規抗凝、降壓、控制血糖與血脂、維持電解質平衡等對癥治療，并予靜脈溶栓治療。在此基礎上，對照組應用依達拉奉治療，將30mg依達拉奉注射液(國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20080056，20mL:30mg)與0.9%氯化鈉溶液配至100mL靜脈滴注，2次/d。觀察組為靜脈溶栓+依達拉奉+rh-EPO治療，靜脈溶栓與依達拉奉應用同對照組，另皮下注射rh-EPO(山東科興生物制品有限公司，國藥準字S20113007，1萬IU/1mL/支)，1萬IU/次，隔日給藥，3次/w。兩組患者溶栓24h后以頭顱CT或MRI檢查顱內出血情況，并口服阿司匹林100mg/d。兩組治療均以14d為1個療程。

表1 兩組NIHSS評分與ADL評分比較(±S，分)Tab 1 Comparison of NIHSS scores and ADL scores between the two groups (±S, score)

表1 兩組NIHSS評分與ADL評分比較(±S，分)Tab 1 Comparison of NIHSS scores and ADL scores between the two groups (±S, score)

注： 與同組治療前比較, ＊P＜0.05

組別 例(n) NIHSS ADL治療前 治療后 治療前 治療后對照組 34 29.14±5.45 17.86±5.15* 49.23±9.19 62.38±10.34*觀察組 34 29.61±5.62 11.12±4.36* 49.86±10.07 74.51±11.78*t 0.35 5.82 0.27 4.51 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組血生化指標比較(±S)Tab 2 Comparison of blood biochemical indexes between the two groups (±S)

表2 兩組血生化指標比較(±S)Tab 2 Comparison of blood biochemical indexes between the two groups (±S)

注： 與同組治療前比較, ＊P＜0.05

組別 例(n) SOD(IU/mL) MDA(μmol/mL) NSE(ng/mL) ET(Pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 34 68.27±15.41 94.48±16.18*9.24±1.26 7.46±1.14*25.43±5.23 16.38±3.47*76.16±9.27 63.84±8.34*觀察組 34 67.42±16.65 110.29±18.73*9.17±1.19 6.18±1.27*24.86±4.79 11.51±2.36*76.32±9.52 42.69±6.13*t 0.22 3.72 0.24 4.37 0.49 6.77 0.07 11.91 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

1.3 觀察指標以美國國立衛生院神經功能缺損量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評估患者神經功能受損程度；以日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)評分[6]評估患者日常活動情況；取患者治療前后空腹靜脈血檢測血清生化指標[血清過氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specicenolase，NSE)與血漿內皮素(endothelin，ET)]；同時記錄兩組治療期間不良反應發生率。

1.4 數據分析數據分析采用SPSS21.0軟件，NIHSS、ADL評分與血生化指標水平以(χ－±S)形式表示，數據經檢驗符合正態性與方差齊性采用t檢驗，不符則采用Mann-Whitney U檢驗；不良反應發生情況以例(n)及百分數(%)形式表示，為χ2檢驗，以P＜0.05為有顯著差異及統計學意義。上述檢驗均為雙側檢驗。

2 結果

2.1 兩組NIHSS評分與ADL評分比較治療后，兩組NIHSS水平顯著降低(P＜0.05)，ADL評分顯著提高(P＜0.05)，且觀察組變化幅度更大(P＜0.05)（見表1）。

2.2 兩組血生化指標比較治療后，兩組SOD水平顯著提高(P＜0.05)，MDA、NSE、ET水平顯著降低(P＜0.05)，且觀察組變化幅度更大(P＜0.05)(見表1）。

2.3 兩組不良反應發生率比較治療期間，對照組出現高血壓與腹部不適各1例，不良反應發生率為5.88%(2/34)；觀察組出現皮膚反應2例、頭痛1例，不良反應發生率為8.82%(3/34)，差異無統計學意義(χ2=0.22，P＞0.05)。

3 討論

ACI靜脈溶栓治療后易出現缺血-再灌注損傷，其機制為腦缺血再灌注后腦部氧供雖迅速得到恢復，但存在能量代謝障礙，機體內產生大量自由基，使細胞膜表面生物膜功能受損，細胞膜通透性隨之改變，進而引起細胞外鈣離子內流損傷線粒體，使ATP生成減少，同時細胞內鈣超載導致依賴性蛋白水解酶活性增高，促進黃嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶的轉變，導致自由基生成進一步增加，使神經細胞膜的脂質過氧化，損害腦組織；這一過程與腦部脂質過氧化反應、炎性反應、腦細胞鈣離子超載、細胞凋亡等多種因素有關，且上述因素相互作用可加重損傷，加快腦部細胞凋亡[4,5]。因而在ACI患者靜脈溶栓后需采取對應措施，達到減輕氧化應激反應、炎癥反應等效果以保護腦細胞與腦部血管，減少缺血-再灌注損傷至關重要。本研究在ACI患者靜脈溶栓治療后應用依達拉奉與rh-EPO聯合治療，發現可進一步降低患者神經功能損傷，提高其生活自理能力，并改善缺血-再灌注損傷。依達拉奉為新型腦保護劑，能夠透過血腦屏障有效清除體內自由基，抑制細胞膜上的脂質過氧化反應，發揮對缺血再灌注神經的保護作用與抗氧化作用，已被ACI相關診治指南列為推薦用藥[6,7]。而腦組織缺氧后腦血管神經元與內皮細胞共同表達促紅細胞生成素，活化相關信號途徑，進而增強細胞遷徙能力，促進血管增殖、再分化，與血管內皮生長因子協同促進血管再生以保護腦神經，故Rh-EPO具有強力神經保護作用，能夠減輕缺血-再灌注對腦細胞與血管的損害，因此，腦梗死患者應用Rh-EPO有利于保護其受損的腦神經細胞[8]。故本研究中觀察組患者靜脈溶栓后經依達拉奉與rh-EPO聯合治療，其NIHSS、ADL評分水平改善較對照組更為顯著，且不良反應發生率與對照組無顯著性差異，說明依達拉奉聯合rh-EPO有助于改善患者神經功能損傷并提高其生活自理能力，原因在于依達拉奉聯合Rh-EPO治療急性腦梗死可發揮協同增效作用，進一步保護患者腦神經功能，進而提高患者生存質量。

ACI患者缺血-再灌注損傷會生成大量自由基，加重患者機體氧化應激反應，患者體內抗氧化物SOD水平隨之降低，過氧化反應氧化終產物MDA水平隨之升高，同時細胞膜因氧化應激破裂，大量NSE被釋放到血液中，另一方面腦血循環障礙使患者體內ET處于高表達，腦細胞損傷則再次增加ET表達；故上述血生化指標均參與患者缺血-再灌注損傷緊密相關，其水平變化可反映患者缺血-再灌注損傷情況[9,10]。而本研究中觀察組治療后，上述血生化指標水平均得到明顯改善，提示依達拉奉與rh-EPO聯用有助于減輕患者氧化應激反應與炎癥反應，保護腦細胞與血管，改善患者靜脈溶栓后再灌注損傷情況，周利彬等[11]也指出rh-EPO聯合依達拉奉對ACI溶栓治療后缺血-再灌注損傷具有良好保護作用，改善患者神經功能受損情況，支持本文結論。

綜上所述，ACI靜脈溶栓后可選擇依達拉奉與rh-EPO聯用，以進一步改善患者神經功能受損程度與缺血-再灌注損傷情況，提高生存質量。