通心絡(luò)對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能的影響

楊光磊

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等急性冠狀動(dòng)脈事件的總稱，其發(fā)病機(jī)制主要是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣斑塊的炎性反應(yīng)導(dǎo)致斑塊破裂，誘發(fā)血栓形成。已有的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，血管生成素樣蛋白2(Angptl2)及IL-18的異常表達(dá)與血管的慢性炎性反應(yīng)相關(guān)，并參與相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生[1,2]。組織型纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)水平，可以反映血管內(nèi)皮功能及血栓狀態(tài)[3]并與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病密切相關(guān)。本研究旨在探討通心絡(luò)對(duì)急性冠脈綜合癥患者PCI術(shù)后Angptl2、IL-18、PAI-1表達(dá)水平變化及血管彈性的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 連續(xù)選取2017-10至2018-03在我院心內(nèi)科擬行PCI治療的ACS患者，采用信封法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和通心絡(luò)組。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA) 和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)( American College of Cardiology，ACC)聯(lián)合制定的ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重肝、腎功能異常或凝血功能異常者；(2)圍術(shù)期有明顯消化道出血，30 d內(nèi)有活動(dòng)性出血病史或?qū)鼓幬锎嬖谶^敏體質(zhì)及明顯禁忌；(3)對(duì)造影劑過敏者；(4)入院血常規(guī)檢查血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或>300×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L或>10×109/L；(5)患腫瘤性疾病且預(yù)期壽命<3個(gè)月者；(6)不能耐受或不同意參加本項(xiàng)研究者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組住院期間均給予雙聯(lián)抗血小板藥物、低分子肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、鈣離子拮抗藥、β-受體阻滯藥、硝酸酯類藥物等進(jìn)行常規(guī)治療，對(duì)照組采用上述治療方法；通心絡(luò)組在上述治療基礎(chǔ)上，給予通心絡(luò)膠囊2～4粒(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19980015；規(guī)格：0.26 g/粒)，3次/d。住院期間及出院隨訪過程中，定期復(fù)查肝功能監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶，如有藥物不良反應(yīng)則及時(shí)終止試驗(yàn)并給予相應(yīng)治療。

1.3 研究指標(biāo)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前及治療12周后清晨取肘正中靜脈血5 ml，EDTA 抗凝，高速離心分離血清并均分為3份，-80 ℃保存。按照試劑盒說明書操作要求，采用ELISA法檢測(cè)患者血清Angptl2、IL-18及PAI-1水平。

1.3.2 肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮舒張功能(FMD)檢測(cè) 受試者在安靜狀態(tài)下取仰臥位，使用7.5 MHz的超聲探頭( HPsonos2500超聲心動(dòng)儀)置于肘窩上方，記錄基礎(chǔ)肱動(dòng)脈二維圖像及其多普勒血流頻譜，然后給袖帶充氣至300 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)，完全阻斷血流5 min后迅速放氣，記錄放氣后即刻血流頻譜及1 min內(nèi)肱動(dòng)脈二維圖像。FMD以百分率表示，計(jì)算公式為: FMD(%)=(充血后內(nèi)徑-基礎(chǔ)內(nèi)徑)/基礎(chǔ)內(nèi)徑×100%[5]。

1.3.3 C2檢測(cè) 受試者在安靜狀態(tài)下取仰臥位，采用美國(guó)HDI公司生產(chǎn)的 CVProfilorDo-2020型動(dòng)脈彈性功能測(cè)定儀記錄橈動(dòng)脈脈搏波舒張壓力曲線。根據(jù)修正的人體Windkessel循環(huán)模型以及舒張期壓力和脈搏波形的理論公式P(t)=A1e-A2t+A3e-A4tCOS(A5+A6)分析C2[6]。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基本特征及冠脈造影情況 研究期間累計(jì)篩選患者370例，最終入選137例。其中通心絡(luò)組68例，對(duì)照組69例。兩組患者入院時(shí)年齡、性別、危險(xiǎn)因素情況(吸煙、高血壓、血脂情況、糖尿病)及PCI相關(guān)基線特征(平均病變個(gè)數(shù)及平均支架長(zhǎng)度)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。臨床隨訪12周過程中，6例失訪(通心絡(luò)組4例，對(duì)照組2例)。

指標(biāo)通心絡(luò)組(n=68)對(duì)照組(n=69)χ2/tP年齡(歲)57.69±11.0955.96± 10.830.9260.992男性(n;%)54(79.41)51(73.91)0.5780.447高血壓(n;%)25(36.76)28(40.58)0.2100.647糖尿病(n;%)13(19.12)12(17.39)0.0680.794吸煙(n;%)33(48.53)35(50.72)0.0660.797高脂血癥(n;%)23(33.82)22(31.88)0.0580.809平均病變個(gè)數(shù)2.50±0.722.65±0.700.3360.563平均支架長(zhǎng)度(mm)34.06±17.2636.53±15.830.5440.462

2.2 治療前后血清Angptl2、PAI-1及IL-18水平的變化 治療前，兩組Angptl2、PAI-1及IL-18組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12周后，與治療前相比，兩組血清Angptl2、PAI-1及IL-18均顯著下降(P<0.05)；通心絡(luò)組Angptl2、PAI-1及IL-18水平均低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

2.3 治療前后FMD及C2變化 治療前，兩組FMD及C2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12周后，兩組FMD及C2水平均較治療前升高，組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；通心絡(luò)組FMD及C2水平高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)(P<0.05，表2)。

指標(biāo)通心絡(luò)組治療前(n=68)治療后(n=64)對(duì)照組治療前(n=69)治療后(n=67)Angptl2(ng/L)61.95±10.3127.61±8.55①②60.83±10.0032.30±11.56①IL-18(pg/ml)178.28±12.0075.66±10.22①②180.12±10.4391.81±12.99①PAI-1(μg/L)88.71±8.1126.64±8.00①②83.33±8.7030.92±6.64①FMD(%)4.63±1.298.99±1.12①②4.54±1.016.65±0.95①C2(ml/mmHg×100)4.17±0.816.32±0.70①②4.19±0.845.42±0.91①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

3 討 論

研究證實(shí)，炎性反應(yīng)與ACS發(fā)生密切相關(guān)，其中炎性因子對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脂核的侵蝕與破壞，造成斑塊的不穩(wěn)定性增加，隨著纖維帽變薄及血管剪切力的改變，出現(xiàn)斑塊破裂及血栓形成[7，8]；而內(nèi)皮損傷和功能紊亂同樣在這一過程中發(fā)揮著重要作用[9]。

Angptl2屬血管生成素樣蛋白家族成員，是一種由493個(gè)氨基酸組成的分泌型糖蛋白，大量表達(dá)在心臟、脂肪、肺、腎臟和骨骼肌中。Angptl2與血管生成素結(jié)構(gòu)相似，參與了血管生成過程的調(diào)節(jié)[10]。同時(shí)，低氧可以激活A(yù)ngptl2的表達(dá)，Angptl2可以促進(jìn)血管內(nèi)皮的功能紊亂，誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[11]。IL-18是由活化的巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子[12]，作為一種前炎性因子，可通過多種機(jī)制影響大血管和微血管病變的發(fā)生。已有研究表明，IL-18具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和易損斑塊形成和發(fā)展作用，其與動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展密切相關(guān)[13，14]。本研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)組與對(duì)照組在臨床治療前Angptl2及IL-18水平高于治療12周后水平，表明ACS患者入院PCI圍術(shù)期處于炎性反應(yīng)水平高及斑塊不穩(wěn)定過程；兩組患者經(jīng)冠心病標(biāo)準(zhǔn)治療后上述炎性反應(yīng)水平明顯下降，特別是通心絡(luò)組Angptl2及IL-18水平亦明顯低于對(duì)照組，表明通心絡(luò)可有效降低ACS患者PCI術(shù)后炎性反應(yīng)狀態(tài)，其相關(guān)機(jī)制可能與其成分密切相關(guān)。通心絡(luò)成分中的人參補(bǔ)心益氣的作用，可以改善微循環(huán)，特別是人參皂苷可抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)[15]；冰片通竅; 赤芍活血化瘀，赤芍中的有效成分芍藥苷則具有明顯的抗氧化應(yīng)激作用[16]。本研究與李大鵬、董彥文及李媛等[17-19]研究結(jié)果一致。

動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程往往始于血管內(nèi)皮功能下降及泡沫細(xì)胞的形成。其中，內(nèi)皮功能的紊亂和損傷常常被看作是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志。PAI-1是纖溶系統(tǒng)的主要抑制因子，因其在部分不穩(wěn)定性心絞痛及心梗患者中顯著升高而受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，其水平升高可抑制纖溶活性，影響細(xì)胞外基質(zhì)和纖維蛋白的降解，使血管基底膜增厚，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速血管病變的形成，是血管內(nèi)皮功能受損及凝血系統(tǒng)異常活化的標(biāo)志。本研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)組在治療期間其PAI-1水平較治療前有所改善，且水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張曉東等[20]亦通過動(dòng)物研究提出通心絡(luò)具有明顯改善血管內(nèi)皮功能的作用。

本研究采用了通過肱動(dòng)脈來評(píng)價(jià)血管舒張功能的方法。因其與冠脈內(nèi)給予乙酰膽堿評(píng)估冠脈血管內(nèi)皮功能高度相關(guān)，可以作為代替指標(biāo)反映冠脈內(nèi)皮功能[21]。當(dāng)冠脈血管內(nèi)皮受損時(shí)，其分泌功能下降，C2亦隨之下降。因此，F(xiàn)MD及C2常被作為評(píng)估冠脈內(nèi)皮功能的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，通心絡(luò)組患者的FMD及C2水平較治療前明顯改善，且通心絡(luò)組FMD及C2水平均優(yōu)于對(duì)照組，其機(jī)制可能與其成分中全蝎、水蛭、蜈蚣三種成分具有改善血管內(nèi)皮功能相關(guān)[20]。

綜上所述，ACS患者PCI圍術(shù)期體內(nèi)炎性因子水平升高、血管內(nèi)皮功能降低、彈性減弱。在標(biāo)準(zhǔn)冠心病藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用通心絡(luò)治療，可控制ACS患者住院期間及隨訪過程中炎性反應(yīng)程度、改善血管內(nèi)皮功能及恢復(fù)血管彈性，對(duì)ACS患者具有積極的保護(hù)作用。