維布妥昔單抗治療Sézary綜合征一例

張 珂 邵世宏 薛宏偉 陳官芝 肖淑欣

1青島大學附屬醫院皮膚科，山東青島，266000；2青島大學附屬醫院病理科，山東青島，266000；3青島大學附屬醫院淋巴瘤科，山東青島，266000

Sézary綜合征是一種罕見的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)，約占后者的5%，以紅皮病、淋巴結累及和Sézary細胞為主要特征[1]。Sézary綜合征預后差，傳統治療往往不能提供持久的效果，近年來，靶向治療應用日漸廣泛，為治愈該疾病提供了潛在的可能性。我們在此報道我國首例應用維布妥昔單抗治療Sézary綜合征并達到完全緩解的患者。

臨床資料患者，男，41歲。因全身彌漫性紅斑伴嚴重瘙癢1年，多發淋巴結腫大3個月，于2020年6月來診。1年前患者無明顯誘因出現全身紅斑，伴嚴重瘙癢，影響睡眠，曾口服抗組胺藥物及外用糖皮質激素類藥物(具體不詳)，效果一般。3個月前患者頜下、頸部及腹股溝區發現多發淋巴結腫大。既往體健。

體格檢查：全身皮膚彌漫暗紅，表面可見少量鱗屑(圖1a、1b)，雙手背可見散在米粒大丘疹。雙側頜下、頸部及腹股溝區可觸及腫大淋巴結，最大者約2.5 cm×2.5 cm。

實驗室檢查：外周血總T細胞占89.63%，CD4/CD8 T細胞比值2.9，乳酸脫氫酶388.0 U/L，血免疫球蛋白E(IgE)1170.00 IU/mL。PET/CT顯示右側腮腺、雙側頸部(Ⅰ區、Ⅱ區、Ⅴ區)、雙側腋窩、雙側腹股溝淋巴結大小不等，代謝增加，最大標準攝取值約為8.9，符合淋巴瘤。腹股溝淋巴結病理：非霍奇金T細胞淋巴瘤，伴不規則、扭曲、腦回樣核(圖2a)。部分區域有朗格漢斯細胞增殖，可見少量色素沉著。免疫組化：CD2(+)、CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD7(-)、CD8(-)、CD21(FDCs+)、CD30(+)、Ki-67(+，約70%)、Langerin(朗格罕斯樣細胞+)、CD1α(朗格罕斯樣細胞+)、MUM1(+)、CyclinD1(-)、ALK (SP8)(-)、BRAF V600E(-)、EBER(原位雜交)(-)(圖2b～2e)。左前胸壁皮膚病理：非霍奇金T細胞淋巴瘤，呈蕈樣肉芽腫改變(圖2f)。免疫組化：CD2(+)、CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD7(-)、CD8(-)、CD20(-)，考慮Sézary綜合征(圖2g～2i) 。腹股溝淋巴結、左前胸壁皮膚和外周血T細胞基因重排均為陽性，符合Sézary綜合征診斷。

圖1 1a：治療前背部皮損；1b：治療前腹部皮損；1c：治療后背部皮損；1d：治療后腹部皮損

2a：非霍奇金T細胞淋巴瘤，不規則、扭曲、腦狀核(HE，×400);2b:CD3+(IHC，×400);2c:CD4+(IHC，×400);2d:CD7-(IHC，×400);2e: CD30+(IHC，×400);2f:非霍奇金T細胞淋巴瘤，呈蕈樣肉芽腫改變(HE，×400)；2g: CD3(IHC，×400);2h:. CD4+(IHC，×400);2i:CD7-(IHC，×400)

診斷：Sézary綜合征。

治療經過：經3周期多柔比星脂質體40 mg d1+環磷酰胺1.3 g d1+長春新堿2 mg d1+潑尼松100 mg d1～5化療(CDOP)后復查PET/CT示淋巴結代謝減少，但淋巴結大小無明顯變化，全身紅皮病未有緩解，仍伴有全身嚴重瘙癢。第4～6周期，更改治療方案為維布妥昔單抗100 mg d1聯合環磷酰胺1.3 g d2+多柔比星脂質體40 mg d2+潑尼松100 mg d1～5，后再次復查PET/CT顯示，多數淋巴結明顯減小，代謝降低，皮膚紅斑面積減少，顏色變紅褐色，淋巴結療效評估為完全緩解[2]。第7周期繼續此前方案行鞏固治療。由于患者出現腹痛，考慮可能與化療藥物有關，將第8、9周期治療方案簡化為維布妥昔單抗單藥治療，后患者腹痛緩解。第9周期治療后，患者四肢皮損基本消失，腹部仍可見暗紅斑，但已無瘙癢。至2021年4月患者皮膚發紅已基本消失(圖1c、1d)。患者在治療過程中曾出現指尖麻木、粒細胞減少等不良反應，均可耐受，后者經粒細胞集落刺激因子治療后可恢復正常。患者因個人原因拒絕干細胞移植，目前仍隨訪中。

討論Sézary綜合征是一種預后差的侵襲性皮膚淋巴瘤，以紅皮病、淋巴結累及和Sézary細胞為主要特征[1]。異基因造血干細胞移植可能是治愈Sézary綜合征的一種方法[3]，然而，它價格昂貴，供者受限，配型過程長、復雜且存在發生排斥反應的可能性，因此迫切需要找到新的方法。近年來，單克隆抗體治療CTCL日漸突出。維布妥昔單抗是一種CD30單克隆抗體和抗微管化療藥物單甲基澳瑞他汀E(MMAE)的組合，主要通過抗體介導的細胞毒性對CD30+淋巴瘤有靶向殺傷作用，該藥與淋巴細胞表面的CD30相互作用，通過內吞作用進入細胞，釋放MMAE，后者是一種抗微管蛋白制劑，可以破壞細胞內微管網絡，誘導細胞周期阻滯和凋亡[4，5]。

維布妥昔單抗被批準用于治療CD30+CTCL患者基于著名的ALCANZA研究的結果，但Sézary綜合征患者在此研究中被排除[6]。目前關于維布妥昔單抗治療Sézary綜合征的臨床試驗較少。兩項2期試驗調查了維布妥昔單抗在蕈樣肉芽腫/Sézary綜合征患者中的療效和安全性，總體緩解率分別為70%(21/30)和54%(15/28)，提示維布妥昔單抗對蕈樣肉芽腫/Sézary綜合征有效[7，8]。Lewis等[9]回顧性分析13例Sézary綜合征患者接受了維布妥昔單抗，平均6個周期的治療后，其中有一例達到完全緩解。幾篇病例報道涉及5例Sézary綜合征患者接受維布妥昔單抗治療，均有一定的療效，顯示了維布妥昔單抗在Sézary綜合征中具有潛在應用價值[10-14]。對于這種嚴重且罕見的CTCL，目前尚未進行大規模的隨機對照試驗。

本文報道了我國首例應用維布妥昔單抗治療后獲得完全緩解的Sézary綜合征患者。該患者的臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及病理診斷等多方面符合Sézary綜合征。遺憾的是我們未對患者的外周血進行Sézary細胞計數，但患者的骨髓流式細胞學正常，與晚期蕈樣肉芽腫和其他CTCL相比，患者更符合Sézary綜合征診斷。患者應用CDOP治療3周期后無明顯療效，更換至含有維布妥昔單抗的治療方案后淋巴結減小，紅皮病緩解，可以認為維布妥昔單抗對于治療Sézary綜合征具有良好的療效。本例報道的局限性主要是患者接受了維布妥昔單抗聯合化療，尚不能完全區分化療和維布妥昔單抗在治療中的作用。但據文獻報道，目前國內尚無維布妥昔單抗在Sézary綜合征中應用的報道，該案例可以提供有價值的參考。未來還需要更多大規模的隨機對照試驗來研究維布妥昔單抗對Sézary綜合征患者的療效和安全性。