5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合咪喹莫特治療人類免疫缺陷病毒/艾滋病合并肛周尖銳濕疣的效果

王晶 楊曉林 王張麗 張宏偉 代麗麗 邵英

[摘要] 目的 觀察5-氨基酮戊酸光動力（ALA-PDT）聯(lián)合咪喹莫特治療肛周尖銳濕疣的臨床效果。 方法 分析2016年2月～2017年10月于北京佑安醫(yī)院治療的人類免疫缺陷病毒/艾滋病合并肛周尖銳濕疣的146例患者的臨床資料，依據(jù)治療措施不同將其分為觀察組和對照組，觀察組82例應(yīng)用5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）聯(lián)合咪喹莫特治療，對照組64例應(yīng)用ALA-PDT聯(lián)合激光治療，比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 治療后隨訪6個月，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;觀察組疼痛及局部糜爛的發(fā)病率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結(jié)論 ALA-PDT聯(lián)合咪喹莫特治療肛周尖銳濕疣效果顯著、不良反應(yīng)率低，值得在臨床中進一步推廣。

[關(guān)鍵詞] 肛周尖銳濕疣;光動力療法;人類免疫缺陷病毒;咪喹莫特

[中圖分類號] R759? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0124-04

肛周尖銳濕疣是由人類乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染誘發(fā)的累及肛管及肛周的一種常見的性傳播疾病，其發(fā)病和復發(fā)與全身及局部的免疫力降低密切相關(guān)[1];隨著近年來男男性行為（MSM）的增多，這不僅引起人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染率的上升，還導致尖銳濕疣的發(fā)病率持續(xù)升高，由于HIV/艾滋病（acquired mmunodeficiency syndrome，AIDS）患者免疫力降低，傳統(tǒng)的微波、激光、冷凍等方法僅破壞疣體，而非HPV DNA，對處于HPV潛伏期或亞臨床感染的患者無效，又由于治療過程痛苦大，患者治療依從性差，這共同導致了肛周尖銳濕疣的療效差或頻繁復發(fā)[2-3]。5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是近年來興起的一種新型治療方法，尤其是特殊部位（如肛周、宮頸）的尖銳濕疣，具有療效好、安全性高、復發(fā)率低等優(yōu)勢[4]，咪喹莫特是新近用于臨床治療尖銳濕疣的一種非核苷酸類的異環(huán)胺類藥物[5-6]。本研究比較ALA-PDT聯(lián)合咪喹莫特療法與ALA-PDT聯(lián)合激光療法治療HIV/AIDS患者尖銳濕疣的療效和安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月～2017年10月在北京佑安醫(yī)院（以下簡稱“我院”）被確診為HIV/AIDS感染合并尖銳濕疣患者146例作為研究對象，所有納入病例均是參照《中國臨床皮膚性病學》[7]中的標準進行確診，醋酸白試驗陽性。納入標準：①有不潔性交史;②皮損為肛門部位增生性腫物，呈菜花狀、乳頭狀、雞冠狀等。排除標準：①伴隨其他性傳播疾病;②既往患有糖尿病、過敏、精神病等病史;③或伴有其他較嚴重的皮膚病;④患有嚴重的心、肺、肝、腎等組織器官疾病;⑤妊娠期或哺乳期女性;⑥未能完成治療方案或失訪。根據(jù)治療方式的不同將患者分為觀察組和對照組。觀察組82例，其中男63例，女19例;年齡22～51歲，平均（37.09±8.33）歲;病程3～12個月，平均（7.05±3.32）個月。對照組64例，其中男51例，女13例;年齡25～56歲，平均（40.13±7.56）歲;病程3～14個月，平均（7.61±3.47）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。所有入選患者均簽署知情同意書，自愿接受本次治療方案。

1.2 治療方法

觀察組患者取側(cè)臥位，清潔肛周后用擴肛器充分暴露病灶，0.5%洗必泰酊常規(guī)消毒肛周及肛管病灶區(qū)域，將外用鹽酸氨基酮戊酸散劑（ALA）（商品名：艾拉，上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，118 mg/瓶，生產(chǎn)批號：20150411）配制成濃度為20%的凝膠液，使用無菌脫脂棉蘸取后均勻敷于肛周及肛管病變處，覆蓋疣體并超過其邊緣0.5～1 cm，再以塑料薄膜封包，無菌紗布覆蓋固定，4 h后取出，充分暴露病灶，光動力治療儀（桂林市興達光電醫(yī)療器械有限公司XD-635AB型光動力激光治療儀）局部垂直照射，能量為100～180 J/cm2，持續(xù)照射30 min，1周重復治療1次，共治療4次。治療中疼痛明顯者可通過降低照射功率，延長照射時間靈活調(diào)整，照射完成后，給予阿米卡星洗劑外噴于創(chuàng)面預防感染，再于疣體處均勻涂抹一層5%咪喹莫特乳膏（揚子江藥業(yè)，生產(chǎn)批號：H20151 107），每2日重復涂抹1次，用藥8 h后清洗患處，持續(xù)治療8周。對照組常規(guī)消毒暴露病灶同前，局麻后，先采用激光治療儀CL40（上海晟昶光電技術(shù)有限公司）燒灼所有可見的疣體，徹底祛除，立即予以ALA-PDT治療（同觀察組），再予阿米卡星洗劑外噴于創(chuàng)面預防感染，每周復查一次，若有疣體出現(xiàn)，繼用激光燒灼，否則只予以ALA-PDT治療，持續(xù)4周。

1.3 療效標準

末次治療結(jié)束后，每月隨訪1次，共計隨訪6個月。觀察并記錄兩組患者的皮損情況、疼痛、局部糜爛、色素沉著等臨床表現(xiàn)。隨訪期內(nèi)原皮損區(qū)及周邊無新生疣體出現(xiàn)，醋酸白試驗陰性，則為臨床痊愈;治療區(qū)域以外出現(xiàn)新的疣體為顯效;原皮損無復發(fā)、但治療區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)新的疣體為有效;無再次病原體接觸史，原皮損區(qū)及周邊出現(xiàn)新生疣體，醋酸白試驗陽性，則為無效[8]。定義總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

在隨訪期內(nèi)，觀察組痊愈率、顯效率高于對照組，且無效率低于對照組，總有效率顯著高于對照組，兩組患者治療效果比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2 = 10.237，P = 0.017）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

所有患者在治療過程中及隨訪期間均無發(fā)熱、肌肉痛等全身不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)疼痛不適感、色素沉著、局部糜爛及其他不良反應(yīng)（包括局部輕度水腫、瘙癢、瘢痕形成等）的占比均低于對照組，兩組患者在色素沉著及其他不良反應(yīng)方面的差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），在疼痛及局部糜爛方面的差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），見表2。上述患者在給予對癥處理后，均未影響治療。

3 討論

目前已發(fā)現(xiàn)有多達數(shù)十種HPV亞型與尖銳濕疣有關(guān)，臨床大多為低危型HPV6、HPV11感染[9]。此外，亦可見到高致癌型的HPV16、HPV18感染，臨床可表現(xiàn)為臨床感染、亞臨床感染或潛伏感染狀態(tài)，引起人體上皮細胞異常增殖，不斷向體表或管腔內(nèi)生長，病變發(fā)展及消退與機體的細胞免疫功能密切相關(guān)，復發(fā)率高[10]。近年來，MSM是感染HIV的高危人群，亦是肛周尖銳濕疣的高危人群，尤其對于HIV/AIDS患者，其肛周尖銳濕疣發(fā)病率及復發(fā)率呈現(xiàn)明顯的雙高趨勢[1]。

由于我院為北京市HIV/AIDS患者定點收治單位，門診HIV/AIDS合并肛周尖銳濕疣患者的數(shù)量較多。相關(guān)研究[11]顯示，肛周尖銳濕疣多以肛交為傳播途徑，起病隱匿，初期癥狀輕，不易引起重視，尤其對于HIV/AIDS患者，CD4+T細胞數(shù)量下降，患者細胞免疫功能低下，無法抵御HPV的侵襲，進而更易發(fā)生尖銳濕疣，且疣體生長速度更快，治療后較易復發(fā)。在本研究中納入的146例患者中，總治愈率僅為54.8%，故對于此類患者，應(yīng)向患者講明治療過程中多次復發(fā)的可能性，鼓勵患者堅持治療，堅定HIV/AIDS者治愈的信心。目前，臨床治療肛周尖銳濕疣的方法較多，包括激光、冷凍、微波、藥物外敷、手術(shù)等方式，其中以激光聯(lián)合療法應(yīng)用較多，其原理是利用高溫氣化局部增生的疣體，快速清除病灶，從而在短期內(nèi)取得較好的治療效果[12]。如楊春俊等[13]利用鈥激光治療肛門巨大尖銳濕疣患者45例，結(jié)果顯示，鈥激光治療在療效、安全性及患者滿意度等方面均顯著優(yōu)于冷凍治療。

光動力療法近年來在臨床廣泛應(yīng)用，其基本原理是涂抹于生物組織的外源性光敏物質(zhì)在受到特定波長的光照射時，吸收一定的光子能量，從基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，再經(jīng)化學退激，促進組織產(chǎn)生大量活性氧自由基，進而破壞細胞結(jié)構(gòu)和功能，消除病變[14]。此療法組織選擇性高，特異性地作用于靶器官或組織，且具有對微血管組織損傷強，精度高，治療過程快，創(chuàng)口小等特點[4，15]。相關(guān)研究[16]表明，光動力治療可通過特異性清除病毒感染部位，有效地清除潛伏期HPV或亞臨床感染，使尖銳濕疣的復發(fā)率降低至10%左右，而外用光敏劑5-ALA在病灶區(qū)域存留時間短，避免了因藥物積累而可能產(chǎn)生的毒性副作用，故可多次實施，加強HPV亞臨床感染的治療，降低復發(fā)率。兩者聯(lián)合應(yīng)用，既能迅速清除病灶，又能有效治療HPV潛伏感染或亞臨床感染，如李經(jīng)增等[17]在其研究中采用ALA-PDT聯(lián)合CO2激光治療尖銳濕疣患者120例，結(jié)果顯示，有效率高達95%，其中在痊愈率、復發(fā)率及不良反應(yīng)方面均明顯優(yōu)于單一使用CO2激光的對照組。然而，本研究采用激光聯(lián)合ALA光動力治療的對照組，總有效率只有68.7%，分析其有效率低的原因，考慮多與HIV/AIDS患者的細胞免疫狀態(tài)有關(guān)，由于細胞免疫功能低下，在祛除病灶后，殘留的HPV不易被機體免疫功能徹底殺滅，從而留下了復發(fā)的隱患，此外，激光聯(lián)合ALA光動力療法常并發(fā)手術(shù)部位的疼痛、糜爛、潰瘍、感染、膿腫等癥狀，本研究中有67.2%出現(xiàn)治療區(qū)域的疼痛感，有31.3%的患者出現(xiàn)治療區(qū)域的糜爛，這亦與局部病灶免疫功能低下，傷口感染率高、愈合慢有關(guān)。

咪喹莫特乳膏是一種新型的細胞免疫調(diào)節(jié)劑，藥物本身無抗病毒效應(yīng)，而在使用范圍內(nèi)刺激角質(zhì)形成細胞分泌大量腫瘤壞死因子（TNF）、粒細胞刺激因子（GSF）、干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）等多種細胞因子，誘導機體免疫應(yīng)答，啟動特異性細胞免疫清除感染HPV細胞，同時增加病變部位局部的輔助性T細胞與抑制性T細胞比值（CD4+/CD8+），恢復局部免疫防御功能，從而達到清除局部HPV感染、降低復發(fā)率的目的[18-19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總體有效率達到85.4%，治愈率達到40.2%，皆明顯高于光動力聯(lián)合激光的對照組，而其疼痛、局部糜爛的發(fā)生率顯著低于對照組，進而說明光動力聯(lián)合咪喹莫特乳膏在治療患有肛周尖銳濕疣的HIV/AIDS患者中更具優(yōu)勢。另外，對于較大的疣體，仍需考慮先激光清除，再行常規(guī)治療，而對于HIV/AIDS患者，尖銳濕疣的常規(guī)療法皆可與咪喹莫特乳膏治療結(jié)合起來，如可在常規(guī)治療結(jié)束、傷口完全愈合以后，于病變部位加用咪喹莫特乳膏涂抹，或能明顯降低復發(fā)率。

綜上所述，光動力聯(lián)合咪喹莫特乳膏方案在治療HIV/AIDS患者的肛周尖銳濕疣方面有效率更高，不良反應(yīng)率低，是目前臨床一種治療尖銳濕疣的不錯選擇，值得進一步推廣運用。

[參考文獻]

[1]? 李蘭英，孫越，徐向輝，等.男男性行為者肛周及肛管尖銳濕疣復發(fā)的危險因素分析[J].中國艾滋病性病，2017， 23（6）：542-545.

[2]? Schfer H，Tatti S，Lynde CW，et al. Sinecatechins and imiquimod as proactive sequential therapy of external genital and perianal warts in adults [J]. Int J STD AIDS，2017，28（14）：1433-1443.

[3]? 柏春琴，朱小鳳，李瀾，等.270例肛門部位尖銳濕疣患者的治療及合并感染HIV狀況[J].中國艾滋病性病，2018， 24（5）：518-519.

[4]? Ying Z，Li X，Dang H. 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for the treatment of condylomata acuminata in Chinese patients：a meta-analysis [J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed，2013，29（3）：149-159.

[5]? Grillo-Ardila CF，Angel-Müller E，Salazar-Díaz LC，et al. Imiquimod for anogenital warts in non-immunocompromised adults [J]. Cochrane Database Syst Rev，2014，11（11）：CD010389-CD010389.

[6]? Santorelli C，Leo CA，Baldelli F，et al. Response to imiquimod 5% cream as treatment for condyloma and anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive and HIV-negative patients [J]. Sex Transm Infect，2017，93（3）：229.1-229.

[7]? 趙辨.中國臨床皮膚性病學[M].3版.南京：江蘇科學技術(shù)出版社，2010：537.

[8]? 虞滿明，龔衛(wèi)平.二氧化碳激光術(shù)結(jié)合干擾素局部封閉治療尖銳濕疣的療效分析[J].中國性科學，2017，26（6）：65-67.

[9]? 景偉芳，周娜娜，劉雪，等.尖銳濕疣復發(fā)患者HPV基因分型的分布情況及關(guān)系分析[J].中國性科學，2018，27（5）：114-117.

[10]? 梁艷華，畢超，梁景耀，等.不同病程尖銳濕疣患者HPV感染和淋巴細胞免疫功能分析[J].中國艾滋病性病，2017，23（12）：1138-1140.

[11]? 于驊，余永明，陳艷.寧波地區(qū)男性肛周尖銳濕疣的流行病學調(diào)查[J].中國性科學，2016，25（2）：82-84.

[12]? 郄冬梅，王欣，姜良英，等.鹽酸丁卡因膠漿聯(lián)合CO2激光治療尖銳濕疣的療效及安全性評估[J].中國醫(yī)藥導報，2013，10（10）：79-81.

[13]? 楊春俊，夏傳開，王儷昀，等.鈥激光與冷凍治療肛門巨大尖銳濕疣的臨床研究[J].中日友好醫(yī)院學報，2017， 31（3）：156-159，128.

[14]? 李志鋒，李立紅，李小靜，等.三階段光動力療法治療男性尖銳濕疣的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13（13）：12-15.

[15]? 姚明珠，曾遠娟，賴洪濤，等.CO2激光聯(lián)合ALA-PDT治療尿道內(nèi)尖銳濕疣的可行性及安全性[J].中國當代醫(yī)藥，2017，24（2）：32-34.

[16]? 于文強，張靈芝，于增照.5-氨基酮戊酸光動力療法聯(lián)合激光對尖銳濕疣效果[J].青島大學醫(yī)學院學報，2016， 52（4）：458-459，462.

[17]? 李經(jīng)增，張良，張群英，等.光動力療法聯(lián)合CO2激光治療尖銳濕疣臨床療效觀察[J].皮膚病與性病，2017，39（6）：427-429.

[18]? Rosen T，Nelson A，Ault K. Imiquimod cream 2.5% and 3.75% applied once daily to treat external genital warts in men [J]. Cutis，2015，96（4）：277-282.

[19]? 馬明俊，何庚山，李美霞，等.5%咪喹莫特乳膏聯(lián)合微波治療尖銳濕疣68例臨床觀察[J].中國皮膚性病學雜志，2017，31（9）：998-1001.

（收稿日期：2018-09-05? 本文編輯：封? ?華）