2型糖尿病治療的臨床新進(jìn)展

糖尿病發(fā)病率逐年升高，對(duì)人們?nèi)粘Ｉ罴肮ぷ髻|(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。2型糖尿病（T2DM）多通過(guò)飲食控制、口服降糖藥物、注射胰島素等方式治療，但難以徹底根治，并發(fā)癥發(fā)生率依然比較高。近年，國(guó)內(nèi)外一直致力于新型治療方法研究，在藥物、手術(shù)、中醫(yī)藥、基因治療等方面取得了突破性進(jìn)展。本報(bào)告作如下綜述。

1新型降糖藥物

葡萄糖激酶激動(dòng)劑：在糖酵解中，葡萄糖激酶（GK）為首個(gè)重點(diǎn)酶，分泌載體為肝細(xì)胞、胰腺細(xì)胞，其不僅對(duì)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖具有催化作用，使其呈現(xiàn)磷酸化，還可對(duì)體內(nèi)血糖平衡進(jìn)行有效調(diào)控，使胰島素分泌、葡萄糖分解代謝等加速。現(xiàn)階段，苯丙咪唑類(lèi)、肽類(lèi)等GK激動(dòng)劑正處于試驗(yàn)環(huán)節(jié)，但其會(huì)誘發(fā)低血糖、脂代謝紊亂，故而，研發(fā)受限。

膽酸螫合劑考來(lái)維侖：考來(lái)維侖釋放大量胰高血糖素養(yǎng)肽1（GLP-1），使第一時(shí)相胰島素分泌較以往明顯增多，其抵抗能力也隨之改善，既能夠使血糖降低，還可對(duì)血脂紊亂情況進(jìn)行有效改善[1]。該藥物經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)后，在T2DM輔助治療中效果顯著。

胰淀粉樣肽：其本質(zhì)為胰淀素類(lèi)似物，分泌載體為胰島β細(xì)胞，受葡萄糖作用，與胰島素同時(shí)分泌，使餐后胰高血糖素明顯降低，胃部排空延緩，控制食欲，促進(jìn)血糖、體質(zhì)量改善。諸如，普蘭林肽，現(xiàn)已獲美國(guó)FDA認(rèn)可，在T2DM患者胰島素治療中加以應(yīng)用。

G蛋白偶聯(lián)受體119：T2DM患者發(fā)病過(guò)程中，β細(xì)胞功能處于受損狀態(tài)，而G蛋白偶聯(lián)受體119表達(dá)環(huán)境是特定的，諸如，K細(xì)胞、L細(xì)胞、胰島β細(xì)胞等。同時(shí)使用特異激動(dòng)劑，使環(huán)磷酸腺苷水平提高，對(duì)上述表達(dá)環(huán)境產(chǎn)生刺激，促進(jìn)CLP—1分泌，使胰島素敏感性間接改善。這一藥物安全性強(qiáng)，不僅能夠?qū)Ζ录?xì)胞功能進(jìn)行有效保護(hù)，還能夠使患者體質(zhì)量明顯減輕，利于病情改善。

11β—羥類(lèi)固醇脫氫酶：該物質(zhì)可還原皮質(zhì)醇，增強(qiáng)其活性，使患者糖皮質(zhì)激素水平明顯提高。故而，在T2DM治療中，可對(duì)11β—羥類(lèi)固醇脫氫酶進(jìn)行選擇性抑制。諸如，MK0916、AMG221等均處于研發(fā)狀態(tài)。

蛋白酪氨酸磷酸酶—1B抑制劑：當(dāng)胰島素信號(hào)處于轉(zhuǎn)導(dǎo)狀態(tài)時(shí)，蛋白酪氨酸磷酸酶—1B抑制劑發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)性能，倘若其過(guò)表達(dá)，會(huì)使蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性明顯降低，對(duì)胰島素受體、胰島素結(jié)合等非常不利，發(fā)生胰島素抵抗情況，誘發(fā)高血糖。此類(lèi)藥物尚處于研發(fā)階段，臨床研究中，正嘗試從肉桂等植物中提取蛋白酪氨酸磷酸酶—1B抑制劑。

多巴胺受體激動(dòng)劑。溴隱亭速釋片在T2DM治療中已獲FDA批準(zhǔn)認(rèn)證，其作為降糖藥物，主要針對(duì)多巴胺活性研制而成。如果機(jī)體發(fā)生代謝性疾病，大腦內(nèi)多巴胺活性會(huì)明顯降低。白天使大腦內(nèi)多巴胺活性增強(qiáng)，有利于重新啟動(dòng)、設(shè)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使外周代謝被控制情況得到明顯改善，使血糖水平明顯下降。該藥物能夠?qū)2DM患者餐后2h血糖值進(jìn)行改善，又不會(huì)使胰島素濃度增加。資料顯示，溴隱亭速釋片既不會(huì)使心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，又可對(duì)T2DM進(jìn)行單獨(dú)治療，或同時(shí)使用二甲雙胍、黃酰脲。

2外科手術(shù)治療

近年，內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展態(tài)勢(shì)良好，使代謝、減重手術(shù)得到了有效創(chuàng)新。其中，代謝手術(shù)使T2DM臨床癥狀得到了有效緩解，并發(fā)癥、心血管事件發(fā)生概率明顯降低，可對(duì)T2DM進(jìn)行有效治療。部分患者長(zhǎng)期接受藥物治療，臨床效果不佳，或者不耐受，需要進(jìn)行手術(shù)治療。諸如，迷你胃腸短路術(shù)、膽胰曠置術(shù)、十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)等，臨床療效顯著。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，有效率甚至高達(dá)百分之八十至九十。現(xiàn)階段，臨床上，逐漸傾向于通過(guò)外科手術(shù)對(duì)糖尿病患者進(jìn)行有效治療。

3腸道微生態(tài)制劑

在糖尿病研究領(lǐng)域，腸道微生態(tài)備受關(guān)注。相關(guān)研究顯示，腸道菌群會(huì)借助相應(yīng)的機(jī)制，對(duì)糖脂代謝產(chǎn)生影響，使其發(fā)生紊亂。例如，革蘭陰性菌外膜衍生細(xì)菌脂多糖介導(dǎo)會(huì)發(fā)生低密度炎癥，使脂質(zhì)、糖代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)生改變。再比如，腸上皮細(xì)胞滲透性較之前明顯增多，使腸內(nèi)容大分子吸收、全身性病理性免疫反應(yīng)加劇，誘發(fā)胰島素抵抗、T2DM等。美國(guó)康奈爾大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，移植Toll樣受體5缺陷型小鼠腸內(nèi)微生物，將其轉(zhuǎn)移到正常小鼠體內(nèi)，會(huì)誘發(fā)代謝綜合征，臨床癥狀為血壓、血脂增高，患者肥胖，胰島素耐受。

4中醫(yī)中藥

在中醫(yī)學(xué)范疇，糖尿病被稱(chēng)為消渴癥，臨床癥狀多而復(fù)雜，患者常感到陰虛燥熱、脾虛汗郁等，很難僅通過(guò)某一發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。臨床研究中，要依據(jù)患者情況，做詳細(xì)分析。部分觀點(diǎn)認(rèn)為，T2DM與正虛、邪實(shí)相關(guān)作用有關(guān)。在黃連生物堿中，含小檗堿、黃連堿，可降糖，而巴馬汀、藥根堿主要發(fā)揮協(xié)調(diào)作用。以二冬顆粒為例，本藥成分有麥門(mén)冬、天門(mén)冬、天花粉、知母，能夠?qū)2DM大鼠糖代謝、脂代謝紊亂進(jìn)行有效改善，以此對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行抑制，使體內(nèi)抗氧化酶活性增強(qiáng)，保護(hù)T2DM大鼠胰島細(xì)胞，顯著改善臨床療效。

5基因治療

T2DM屬于慢性高血糖疾病，伴有胰島素抵抗，現(xiàn)階段，基因治療逐漸被應(yīng)用到T2DM治療中。臨床研究中，致力于對(duì)GLP-1受體類(lèi)似物、激動(dòng)劑進(jìn)行有效合成，再發(fā)揮病毒作用，對(duì)GLP-1進(jìn)行載送。該過(guò)程中，主要依托基因治療，對(duì)T2DM患者半衰期短暫缺陷進(jìn)行有效彌補(bǔ)。研究顯示[3]，注入病毒半個(gè)月后，糖尿病大鼠血漿內(nèi)有GLP-1成分，而且體質(zhì)量減輕，血糖也接近正常水平。

6結(jié)論與發(fā)展前景

現(xiàn)階段，臨床上尚無(wú)特效藥、手段等，將T2DM患者完全治愈，依舊采用以往的糖尿病藥物。研究T2DM發(fā)病機(jī)制，對(duì)該病具備全面的認(rèn)識(shí)和了解，加大新型藥物研發(fā)力度，探索科學(xué)的治療方法。雖說(shuō)，部分新藥已獲認(rèn)證，并上市，但仍亟待臨床驗(yàn)證，需重點(diǎn)關(guān)注、驗(yàn)證其臨床療效、安全性，為T(mén)2DM研究奠定良好基礎(chǔ)。未來(lái)，應(yīng)致力于新耙點(diǎn)抗糖尿病藥物研究，使這一慢性病得到有效治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]高武通.鈉葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病的研究新進(jìn)展[J].浙江醫(yī)學(xué)，2018，40（16）：122-125.

[2]陳耀.2型糖尿病患者的用藥新選擇[J].醫(yī)師在線，2017，7（4）：33.

[3]陸靜爾，龐林榮，等.利拉魯肽治療新發(fā)2型糖尿病的臨床療效觀察[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)， 2017，29（3）：343-344.