穩定性心絞痛患者阿司匹林抵抗的相關因素分析

摘要：阿司匹林通過與環氧化酶活性部分絲氨酸殘基發生不可逆的乙酰化反應，抑制花生四烯酸（AA）的代謝和血栓素A2（TXA2）介導的血小板聚集（PAG），從而在心腦血管病的一級和二級預防中有效預防血栓栓塞事件的發生，減少約25%的心腦血管事件。然而，大量研究發現，部分服用阿司匹林的患者AA誘導的PAG未得到充分抑制，這種現象被稱為阿司匹林抵抗（AR）。斯諾普（Snoep）等研究發現AR者再發臨床心腦血管事件的危險是阿司匹林敏感（AS）者的3.8倍。

關鍵詞：穩定性心絞痛;阿司匹林;相關因素分析

選取某月筆者所在醫院收治的冠心病患者239例。納入標準：（1）冠心病診斷符合2016年《穩定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識》診斷標準[6];（2）年齡≥80歲;（3）口服阿司匹林（拜阿司匹林， 100 mg/d）大于1個月。排除標準：（1）有阿司匹林過敏史;（2）同時服用其他抗血小板藥物;（3）血小板計數大于400×109/L或小于100×109/L;（4）嚴重肝腎功能不全;（5）合并出血性疾病或存在嚴重出血傾向。所有患者空腹抽取靜脈血后立即送檢行TEG檢測（Haemoscope型血栓彈力圖儀及配套試劑，美國唯美公司），根據血小板抑制率分為兩組，阿司匹林抵抗（Aspirin resistance，AR）組92例：花生四烯酸（arachidonic acid，AA）誘導的血小板抑制率lt;50%[7];阿司匹林敏感（Aspirin sensitivity，AS）組147例：AA誘導的血小板抑制率≥50%。

1資料和方法 ：

收集人口統計學特征，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等，測身高、體重，空腹抽取靜脈血送檢血常規、空腹血糖、肝腎功能、胱抑素C、氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、凝血功能等。

2統計學處理：

使用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗;多因素回？w分析采用Logistic回歸分析。Plt;0.05為差異有統計學意義。

危險因素Logistic回歸分析：Logistic回歸分析調整了年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、BMI、收縮壓、血小板計數、D-二聚體、尿蛋白、空腹血糖等因素后顯示，胱抑素C、HbA1c是高齡穩定性冠心病患者AR發生的獨立危險因素。

3討論

目前AR的檢測方法國際上尚無統一標準，其中以比濁法血小板聚集試驗較為廣大研究者所認可，但限于其檢測過程費時、費力且重復性差而難以推廣。血栓彈力圖可以對凝血及纖溶過程的各項指標進行全面動態監測，較準確地反應血小板功能，結果穩定，重復性佳。

阿司匹林是目前治療動脈血栓疾病的基石，AR導致冠心病患者后期心血管事件風險增高。Krasopoulos等[9]發現實驗室檢查確診AR的患者其心血管事件風險明顯高于非AR患者，提示實驗室阿司匹林抵抗與臨床阿司匹林抵抗具有一致性。

目前推測AR的機制主要包括：藥代動力學效應、血小板反應性增加、COX-1活性升高、基因多態性、藥物相互作用、合并臨床危險因素、機體病理狀態等，任何一個因素都有可能導致AR發生[10]。本研究納入人群均為高齡患者，阿司匹林的生物利用度低，合并高血壓、糖尿病等心血管危險因素比例高，同時可能需聯合服用他汀、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、質子泵抑制劑及降糖藥等，而上述藥物均有可能降低阿司匹林的抗血小板作用。上述因素導致本研究TEG檢測的AR發生率高達38.50%，高于多數國內外報道的5.5%～33.0%。有研究發現女性AR發生率高于男性，吸煙、肥胖也是引起AR的重要原因之一，本研究未發現AR組及AS組在性別、吸煙比例及體重指數上存在差異。

糖尿病是冠心病的等危癥，2006年“中國心臟調查”顯示，冠心病患者糖尿病發病率高達52.9%，糖耐量異常發生率24.0%。有研究顯示糖尿病患者AR發生率明顯高于非糖尿病患者。本研究中老年穩定性冠心病患者糖尿病發病率40.59%，AR組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平均高于AS組，比較差異均有統計學意義（Plt;0.05）;Logistic回歸分析顯示糖化血紅蛋白是AR的獨立危險因素，提示高血糖在患者AR的發生中發揮了重要作用。其機制可能是高血糖會增加血小板糖基化復合物水平，抑制了阿司匹林與COX-1的乙酰化，阿司匹林作用下降;同時高血糖可以阻斷NO/cGMP/cGMP蛋白激酶通路的激活，血小板聚集率升高，導致AR發生。因此，高齡冠心病合并糖尿病患者，積極控制血糖水平有助于改善阿司匹林抵抗，提高抗血小板療效。

Blann等研究發現，腎功能不全患者AR發生率是腎功能正常患者的2倍，而終末期腎衰患者是腎功能不全早期患者的2倍。其機制可能是腎功能不全時，體內微炎癥及氧化應激水平升高，導致血小板其他活化途徑增加，而阿司匹林僅能阻斷COX-1活化途徑，最終AR發生。本研究中，AR組肌酐及胱抑素C水平均高于AS組，比較差異均有統計學意義（Plt;0.05）;Logistic回歸分析提示胱抑素C是AR發生的獨立危險因素。胱抑素C是反映腎小球濾過功能的敏感指標，其穩定性優于血清肌酐。應用胱抑素C可以準確識別合并腎功能下降的人群，通過積極改善腎功能治療，也是降低高齡冠心病患者AR發生率的有效手段之一。

綜上所述，阿司匹林抵抗是多機制參與的，其預防也受許多因素影響。實驗室阿司匹林抵抗并不完全等同于臨床阿司匹林抵抗，但兩者之間有較強相關性。應用TEG篩查出AR人群，通過控制各種危險因素，必要時改用或聯用其他抗血小板藥物，實施個體化治療，可以有效降低心血管事件發生率，改善臨床預后及生活質量。

參考文獻：

[1]劉剛.轉化醫學應用[M].北京：科學出版社，2014.

[2]欒冠楠，陳宇飛.國內外轉化醫學發展態勢及發展對策研究[J].轉化醫學電子雜志，2017，4（3）：59-61.