載藥聚合物膠束的優(yōu)勢、應(yīng)用及挑戰(zhàn)

摘要：本文以氨基酸衍生物為材料合成的聚合物膠束的形態(tài)、類型、粒徑、載藥量為基礎(chǔ)，簡單綜述了膠束的載藥的特點及應(yīng)用，討論了腫瘤給藥時在血液中不穩(wěn)定、容易外滲和蓄積、生物利用度低的現(xiàn)象，為膠束的深入研究提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：聚合物膠束;載藥量;藥物釋放;腫瘤靶向

聚合物膠束是由兩親性聚合物在水溶液中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)，具有載藥范圍廣、載藥量高、體內(nèi)滯留時間長、穩(wěn)定性好、毒副作用少、控制藥物釋放和腫瘤靶向給藥等特點，在抗癌藥物中具有顯著的優(yōu)勢，是一個很有前景的靶向給藥和藥物控釋載體。

1 聚合物膠束簡介

聚合物膠束分為嵌段聚合物膠束、接枝共聚物膠束、聚電解質(zhì)膠束和非共價鍵膠束，可形成球狀、圓柱狀、螺旋狀和層狀等不同結(jié)構(gòu)，不同形態(tài)形成與膠束的自由能有關(guān)。通常疏水性藥物可采用透析法等物理方法進(jìn)入膠束的疏水內(nèi)核，也可通過配位作用、化合結(jié)合、靜電作用等方式進(jìn)入膠束的內(nèi)核，形成載藥膠束。這種聚合物載藥膠束具有較小的粒徑，能夠通過EPR效應(yīng)實現(xiàn)對腫瘤部位的被動靶向作用，而具有主動靶向性及刺激響應(yīng)高分子膠束可提高藥物的生物利用度、降低藥物毒副作用。聚合物膠束自組裝受pH影響，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸或聚賴氨酸。

2 藥物傳輸

藥物與共聚物的締結(jié)可通過非共價結(jié)合與共價結(jié)合兩種方式。非共價結(jié)合包括疏水作用、靜電作用以及金屬離子配位聚合，結(jié)合方式不同膠束載藥量各異，如含Na膠束、含H膠束、苯二氮卓類膠束、CDDP締結(jié)膠束載藥量分別為56.8%、40.6%、1.1%、30%。諸多研究報道了藥物與共聚物通過水解的酰胺/酯鍵或敏感型鍵共價結(jié)合，如DOX通過酰胺鍵與PEG-PAsp共聚物締結(jié)，約50%的PAsp側(cè)羧基偶聯(lián)DOX [1]。在正常的生理環(huán)境中，載藥膠束呈現(xiàn)出最小的藥物釋放，而pH敏感的藥物釋放曲線能否達(dá)到病灶部位取決于膠束的微觀結(jié)構(gòu)。多種方法可以有效包裹藥物到膠束內(nèi)殼中，但是不同的載藥方式意味著被包封的藥物可以表現(xiàn)出不同的體內(nèi)藥物動力學(xué)。在疏水物質(zhì)的相互作用下，被封裝在PAsp-b-PPA （PPA：聚左旋苯丙氨酸）聚合物膠束的ATRA（全反式維甲酸）的體內(nèi)藥物動力學(xué)參數(shù)不同于三氟甲基苯基維甲酸酯（ATPR）溶解的ATRA[2]。例如，AUC0→∞，在PAsp20和PPA20聚合物膠束中被包裹的ATRA是ATPR溶液中的2.23和1.67倍，ATPR膠束的清除率是比溶液中低2.25和1.98倍。

3 聚合物膠束的應(yīng)用

難溶性藥物在臨床給藥中存在著低生物利用度和不穩(wěn)定吸收的缺陷，因而若想將藥物很好的進(jìn)入人體內(nèi)發(fā)揮作用，提高藥物溶解度是制藥行業(yè)的首要任務(wù)。聚合物膠束通過自組裝后可以作為載體，藥物的溶解性大大提高，能包裹許多重要的難溶性化合物，如兩性霉素B、紫杉醇、光敏性藥物、紫杉醇。腫瘤細(xì)胞血管生成很快，導(dǎo)致新生血管外膜細(xì)胞缺少，利用腫瘤特有的高通透性和滯留效應(yīng)，納米級的嵌段共聚物膠束能穿過腫瘤部位的毛細(xì)血管壁進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，又由于腫瘤細(xì)胞的淋巴系統(tǒng)回流不完善，不能通過淋巴管將膠束排出，導(dǎo)致膠束在腫瘤部分蓄積并釋藥，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。根據(jù)pH值和溫感不同有pH靶向聚合物膠束和溫感型聚合物膠束。

4 聚合物膠束治療腫瘤面臨的問題

聚合物膠束在體內(nèi)外的穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在熱力學(xué)和動力學(xué)方面。熱力學(xué)穩(wěn)定性指的是膠束解聚性，臨界膠束濃度值反映了膠束的熱力學(xué)穩(wěn)定性。聚合物膠束具有較低的CAC值（1-5mg/L），通常比小分子表面活性劑的膠束更穩(wěn)定，并且具有較低的解離速率，允許藥物長時間的聚集，最終導(dǎo)致更高的藥物蓄積在靶點。膠束和體相之間的分子交換和臨界膠束濃度無關(guān)，如果形成的高分子膠束和在體相游離的個別聚合物之間動態(tài)平衡被破壞，此時高分子膠束將解離。動力學(xué)穩(wěn)定性是指聚合物濃度低于臨界膠束濃度時膠束的降解速率。有時因為該系統(tǒng)的高動力學(xué)穩(wěn)定性，聚合物膠束可以在血液中穩(wěn)定一段時間。

腫瘤生長可能引起臨近組織血管惡化，血管生成刺激導(dǎo)致一個混亂而曲折的血管結(jié)構(gòu)，阻礙了小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈在正常組織中的分支。這引起在腫瘤部分血管的形成差異，而產(chǎn)生了不規(guī)則血液灌注[3]導(dǎo)致的缺氧區(qū)域。此外，血管的異常成熟表現(xiàn)為一個不連續(xù)的基底膜，有缺陷的單層內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞導(dǎo)致血管穿孔變寬帶來的超滲透性（即正常血管的100倍）[4]。

NDDSs（nano-sized drug delivery systems，納米藥物輸送系統(tǒng)）的低滲透性和有限的傳輸藥物仍然是其在臨床上應(yīng)用的一大挑戰(zhàn)。盡管實體瘤能很好的識別NDDSs，事實上，了解NDDSs的物理化學(xué)性質(zhì)和腫瘤特性有助于提高NDDS對藥物的傳遞。眾所周知治療劑是根據(jù)濃度梯度或滲透壓從脈管輸送到腫瘤，并通過間質(zhì)腫瘤擴散。而擴散或?qū)α鱾鬏斎Q于試劑的分子量，以及穿過血管的狀態(tài)和腫瘤內(nèi)濃度梯度。從血流到腫瘤間質(zhì)必須穿過組織到達(dá)癌細(xì)胞，由于不正常的血流和間質(zhì)高血壓（即高IFP），成功傳遞和腫瘤內(nèi)的NDDSs均勻分布是很困難的。

5 展望

聚合物膠束在臨床應(yīng)用中仍存在不足，但前景可觀，可通過修飾膠束結(jié)構(gòu)來彌補其缺陷，藥物與共聚物之間的單一作用力是不足維持載藥膠束在體內(nèi)外穩(wěn)定性的，如果同時存在多種作用力（如疏水作用、靜電作用），載藥膠束可能更穩(wěn)定。

參考文獻(xiàn)：

[1]郎軼詠， 姜同英， 鄭力等. 甲氨蝶呤/聚天冬氨酸衍生物-接枝-聚乙二醇共聚物膠束制備及其體內(nèi)外釋藥考察 [J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2010， 30（5）： 396-399.

[2]劉佳， 張燦， 平其能等. pH敏感型紫杉醇膠束的鼠體內(nèi)評價 [J]. 中國科技論文在線， 2011， 6（12）： 887-892.

[3]譚小寧， 金芳， 李志超等. 靶向微管抗腫瘤藥物研究進(jìn)展 [J]. 生命科學(xué)研究， 2013， 17（1）： 90-94.

[4]王輝， 李杰， 花寶金等. 腫瘤微環(huán)境相關(guān)17型輔助性T細(xì)胞 [J]. 國際腫瘤學(xué)雜志， 2012， 39（6）： 418-421.