藥物干預在預防PICC相關性血栓的研究

摘要：經外周置入中心靜脈導管（PICC）因具有安全可靠，操作方便，留置時間久等特點，現已被廣泛應用于臨床中，尤其是應用于腫瘤患者化療。隨著PICC置管在臨床的廣泛應用，PICC相關性血栓發生率也越來越不可忽視。有文獻報道PICC相關性上肢有癥狀深靜脈血栓的發生率為0.3～28.3%，無癥狀血栓的發生率則高達37～66%。PICC相關性血栓不僅延長了患者的住院時間，增加了患者的住院費用，甚至會因為血栓脫落發生肺栓塞而危及患者生命。通過綜合分析國內外預防PICC相關性血栓藥物的研究現狀，為進一步探討預防PICC相關性血栓藥物的臨床應用提出依據。

關鍵詞：PICC相關性血栓;藥物干預;預防

PICC（Peripherally Inserted Central Cather）技術是指經外周靜脈穿刺置入中心靜脈導管的方法。臨床上常用的外周靜脈有貴要靜脈，肘正中靜脈，頭靜脈等。其導管尖端位于上腔靜脈或鎖骨下靜脈，留置時間長，有相關報道稱PICC導管通常可留置1年[1]。

1.PICC相關性血栓概述

1.1 PICC相關性血栓定義PICC相關性血栓是指PICC導管外壁或血管內壁血凝塊的形成，是一種急性非化膿性炎癥。

1.2 PICC相關性血栓的發生原因及時間

1.2.1 PICC相關性血栓發生原因靜脈壁損傷、血流緩慢和血液的高凝狀態是造成靜脈血栓形成的三大要素[2]。PICC穿刺過程中護士操作不熟練，多次穿刺及送管不順利都可導致靜脈內膜的損傷;PICC置管后，導管對人體來說是異物，會使患者的血流在管內發生明顯變化;此外惡性腫瘤，手術疼痛等應激反應也會使血液呈現高凝狀態，這些都是血栓形成的相關因素。

1.2.2PICC相關性血栓的發生時間李麗君[3]等人研究報道，PICC相關性血栓平均發生時間為置管后15天。張業玲[4]等回顧性研究發現，形成PICC相關性靜脈血栓的平均時間為置管后13天。

1.3 PICC相關性血栓的發生率文獻報道，PICC置管時一次性成功的靜脈血栓的發生率為23.3%，多次PICC置管的發生率則為38.0%。姚蘭[5]報道，PICC置管選擇靜脈和部位的不同，PICC相關性血栓的發生率也會有所不同。頭靜脈置管發生相關性血栓的概率是貴要靜脈的4倍，右側置管的發生率明顯低于左側。

1.4 PICC相關性血栓的判斷研究發現，PICC相關性血栓超過一半是無癥狀的。有癥狀的典型表現一般是留置部位局部突然發紅，腫脹，軟組織張力增高?；颊咄ǔＶ髟V沿靜脈走向有不同程度的疼痛，伴有局部皮膚發熱[6]。無癥狀的血栓可通過靜脈造影術或彩色多普勒超聲診斷。靜脈造影術是診斷血栓的金標準，但此項操作因價格昂貴、操作復雜、需要造影劑，且屬于有創操作，所以不是臨床上檢查血栓的主要方法。彩色多普勒超聲檢查因其敏感度和特異度均可達到95%，且不屬于有創操作，所以臨床上目前多用此方法診斷血栓的發生[7]。

2.相關藥物預防

藥物干預是預防PICC相關性血栓形成中重要的措施之一。有相關研究發現老年患者行PICC置管后血栓發生率可高達35%，而預防性藥物干預的患者靜脈血栓發生率僅為11.7%。血液高凝狀態是血栓形成的原因之一，腫瘤置管患者因其血液高凝狀態以及化療藥物的刺激，發生靜脈血栓的概率會更高[8]。急性期栓子極易脫落，若栓子脫落也可導致肺栓塞，嚴重者甚至危及患者的生命[15]。因此，做好PICC相關性血栓的預防具有重要的臨床意義。

2.1 阿司匹林

阿司匹林（乙酰水楊酸，ASA）是通過抑制血小板的前列腺素環氧酶，從而防止血栓烷A2的生成，對血小板聚集產生抑制作用來起到預防血栓形成的作用。

傳統上，阿司匹林主要用于動脈血栓的預防。其在預防靜脈血栓的作用一直得不到認可，近年來隨著一系列關于阿司匹林預防靜脈血栓相關的基礎實驗和臨床研究所得的結論，證實阿司匹林在預防靜脈血栓栓塞癥（VTE）中具有重要的作用。第九版美國胸內科醫生學會（ACCP）抗栓溶栓治療指南中推薦可以考慮用阿司匹林預防骨科大手術后靜脈血栓（Grade1B）[9]。2012年亞洲靜脈血栓論壇（AVTF）也制定了運用于亞洲人群的預防靜脈血栓的指南。但目前指南及相關研究并未推薦使用阿司匹林來預防PICC相關性血栓。

2.2 普通肝素

普通肝素（UFH），是由豬、牛、羊腸粘膜或豬、牛肺中提的，是一種粘多糖的硫酸酯。本品是通過激活抗凝血酶Ⅲ來發揮抗凝血作用的，主要用于防治血栓形成和栓塞。低劑量肝素的抗凝作用主要是通過中和活化酶凝血因子X（FXa），從而阻止凝血酶原轉換為凝血酶。主要用于血液預置情況下抑制凝血酶的生成，作為預防性應用。足量肝素能中和凝血酶Ⅱ從而阻止纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。UFH通常以靜脈注射給藥，包括靜脈間斷推注和皮下注射。靜脈間斷推注：按0.8～1.0mg/kg每6h用藥一次，每次給藥前行凝血活酶時間（APTT）監測。皮下注射：起始劑量1mg/kg，每6h用藥一次，給藥前30min行APTT檢查。本品常見的不良反應有出血及肝素誘導的血小板減少癥，使用前后需定期檢測凝血功能和血小板。賈葵[10]等報道，肝素的使用可明顯減少惡性腫瘤患者手術后靜脈血栓的發生率。張振香等[11]報道，在常規肝素封管的基礎上聯合使用小劑量的尿激酶封管，能有效預防腦血管病患者PICC相關性血栓的形成。老年置管患者可每日給予肝素10u，緩慢推注或肝素40u加入液體中靜脈輸入，以預防血栓形成。

2.3低分子肝素

低分子肝素（LMWH）是由普通肝素裂解制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱。常見的低分子肝素有：依諾肝素鈉，那曲肝素鈣，達肝素鈉等。分子量約為4000～6500u。具有明顯的抗凝血因子Xa活性，藥效學研究表明LMWH可抑制體內外血栓和動靜脈血栓的形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合。目前我國推薦按100IU/kg/次抗凝治療，q12h皮下注射，在預防性用藥時減至1次/天。美國胸科醫師協會第九版抗栓治療及血栓防治指南中也提出LMWH是腫瘤患者最安全的靜脈血栓預防用藥，并且有一定的抗腫瘤作用，能延長惡性腫瘤患者的生存時間。有眾多臨床實驗研究，LMWH因具有抗凝效果確切，使用方便，出血副作用小等優點，臨床上已逐步取代普通肝素。相關實驗證實，與普通肝素相比，低分子肝素能明顯降低患者的死亡率，降低出血的發生及靜脈血栓的再發。主要不良反應為出血，使用本品不應超過10天，治療過程中應定期監測血小板計數、凝血酶原時間（PT）、APTT、纖維蛋白原（FIB）及肝、腎功能等，使用本品開始治療時除非有禁忌癥，否則應盡早給予口服抗凝藥。

2.4華法林

華法林為間接作用的香豆類口服抗凝藥，通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發揮抗凝作用。華法林的劑量反應關系變異很大，個體差異大。受多種因素影響，使用過程中應嚴密監測凝血功能。鄒慧英[12]等研究也發現小劑量的華法林可以使PICC相關性血栓發生率由38%降到10%。雷奕[13]等研究發現，連續滴注尿激酶并聯合應用華法林可顯著減少導管血栓的發生。本品的優點是口服方便、有效，作用時間長。缺點是顯效慢，作用過于持久，不易控制。用藥期間必須檢測凝血酶原時間，一般控制在25～30秒較好[14]。首次應用常與低分子肝素或普通肝素聯合使用，建議劑量2.5～6.0mg/d，2～3天后開始測定凝血功能，當INR（國際標準化比值）穩定在2.0～3.0持續24小時后，停用低分子肝素或普通肝素，繼續華法林治療[15]。

2.5 利伐沙班

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，口服方便，吸收迅速，無交叉耐藥性，安全性高，很少受食物及藥物的相互影響，不需要頻繁抽血檢測凝血功能，也不需要常規調整用藥劑量[16]。本品不需要在抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介導下對游離和結合的Xa因子具有高度的選擇性和競爭性的抑制作用[17]。阻斷了凝血酶生成的爆發，從而起到抑制血栓形成的作用。目前利伐沙班主要用以預防各種急、慢性血栓栓塞性疾病，常見的是應用于骨科大關節置換術后，如髖關節、膝關節等的置換術后預防深靜脈血栓的形成，目前在國內外已有多項研究報道。但國內尚無應用利伐沙班預防PICC相關性血栓的研究報道。

3 小結

綜上所述，目前臨床上常用的預防靜脈血栓的藥物因治療窗狹窄、個體差異大、藥效易受多種食物和藥物影響，需隨時監測凝血功能等多種因素影響，致使在臨床上使用受到限制。祁婧[18]等研究報道預防劑量的華法林、低分子肝素、肝素及抗血小板藥物治療都未發現對導管相關性靜脈血栓的產生有保護作用。美國胸科醫師協會出版的第8版（《抗栓與溶栓治療循證指南》也指出，不建議預防性的使用華法林和低分子肝素來預防PICC相關性血栓的形成。因此臨床上亟需一種新型安全高效的藥物，可以應用于PICC相關性血栓預防中。利伐沙班，作為直接Xa因子抑制劑，因具有安全高效、口服方便、不用隨時監測凝血功能等優點，并且在臨床上關于預防骨關節置換術后深靜脈血栓的相關研究已卓見成效，其能否應用于PICC相關性血栓的預防中還有待于進一步的探討。

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