植入式心臟起搏器主要不良反應發生率的Meta分析

陶慶梅，孫星河，高樂，翟偉，梁偉，孫鳳*

植入式心臟起搏器是一種植入于體內的電子治療儀器，是治療嚴重心律失常、部分心肌疾病及心力衰竭等疾病的一種有效手段［1］。目前，我國心臟起搏器的植入量在每百萬人口中接近20臺，且正在以每年15%左右的速度增長［2］。隨著植入式心臟起搏器使用數量的增多，其不良反應也日益受到人們的關注，如電極移位、斷裂、起搏閾值異常升高、感知過度、囊袋感染等已被頻繁報道［3］。但目前尚缺乏大樣本的調查數據對植入式心臟起搏器不良反應發生率進行全面報道。本研究系統收集國內外植入式心臟起搏器不良反應發生情況的文獻，采用Meta分析總結植入式心臟起搏器不良反應發生率，并有針對性地提出風險控制建議，為今后提高植入式心臟起搏器的臨床安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 中文數據庫包括：中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）和萬方數據知識服務平臺；英文數據庫包括：PubMed、EMBase、Cochrane Library及臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrails.gov）（http：//www.clinicaltrails.gov），均從數據庫最早收錄時間檢索至2016-11-01。中英文分別結合（植入式心臟起搏器）+（不良事件or不良反應or安全性）相關主題詞和自由詞進行檢索。系統檢索患者使用植入式心臟起搏器后所導致的囊袋感染、電池提前耗竭、電極脫位/移位、電極斷裂、電極穿孔、電極閾值升高、膈肌刺激癥狀、皮膚破潰紅腫、感知不良/過度、死亡等10種主要不良反應及其他（如囊袋血腫、起搏器綜合征、起搏器功能不良、絕緣層/電極破損、心包穿孔等）不良反應的隨訪研究，并手工檢索相關綜述類文獻后的參考文獻補充未納入的研究。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為使用植入式心臟起搏器的患者；（2）干預措施為使用植入式心臟起搏器；（3）報道了使用植入式心臟起搏器后囊袋感染、電池提前耗竭、電極脫位/移位、電極斷裂、電極穿孔、電極閾值升高、膈肌刺激癥狀、皮膚破潰紅腫、感知不良/過度、死亡或其他不良反應發生率或提供可統計發生率的數據及與其有關的主要影響因素；（4）研究類型為公開發表的評價植入式心臟起搏器安全性有關的病例對照試驗（RCT）、類試驗、隊列研究或病例系列研究。排除標準：（1）動物實驗；（2）研究對象未使用植入式心臟起搏器；（3）個案研究、案例研究；（4）文獻綜述、述評、專家意見、產品宣傳等；（5）未報道不良反應發生例數、無法計算發生率等；（6）重復發表的研究。

1.3 文獻信息提取 使用EpiData數據庫編制資料提取表，提取的信息包括文獻特征（第一作者、發表年份、研究類型、發表語言、樣本量、質量評價）、研究對象基本特征（平均/中位年齡、男性比例、基礎心臟疾病、主要伴隨疾病、合并用藥）、治療方案（起搏器類型、隨訪時間）和不良反應（囊袋感染、電池提前耗竭、電極脫位/移位、電極斷裂、電極穿孔、電極閾值升高、膈肌刺激癥狀、皮膚破潰紅腫、感知不良/過度、死亡、囊袋血腫、起搏器綜合征、起搏器功能不良、絕緣層/電極破損、心包穿孔等）的發生例數。上述不良反應為通過文獻復習及專家咨詢確定。考慮到部分有對照的研究是對兩組或多組植入式心臟起搏器組（對比內容涉及起搏器類型、電極類型、植入方式、導絲定位方式、患者合并疾病及用藥等）的安全性進行比較，本研究將其計入2個或多個子研究進行信息提取，共涉及524個植入式心臟起搏器組，統計不良反應發生率時，納入至少發生1例不良反應的研究進行匯總。以每個植入式心臟起搏器組中不良反應發生例數作為分子，植入式心臟起搏器組總例數作為分母，計算不良反應發生率。

1.4 質量評價 對于RCT及類試驗，按照Cochrane風險偏倚評估工具對每篇納入文獻進行質量評分，滿分7分，總分≥4分為高質量文獻［4］；隊列研究的質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表，滿分9分，總分≥5分為高質量研究［5］；病例系列研究采用英國國立臨床優化研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）推薦的質量評價標準，滿分8分，總分≥4分為高質量研究［6］。文獻檢索、文獻篩選、信息摘錄和質量評價均由兩名研究人員獨立平行完成，出現疑問或意見不一致時，通過集中討論（至少3人）或征求第三方專家意見解決。

1.5 統計學方法 采用SPSS 16.0和Meta-analyst統計學軟件進行率的Meta分析。采用Q檢驗和P值分析各研究間的統計學異質性，用I2值評價異質性大小，當P≥0.10且I2≤25%時，表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.10或I2＞25%，表示各研究間存在統計學異質性，對異質性來源進行分析，采用隨機效應模型進行Meta分析計算各不良反應及總不良反應發生率的合并結果及其95%CI；根據隨訪時間、發表年份、起搏器類型進行亞組分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢中文文獻2 038篇，英文文獻1 567篇，排除重復文獻985篇后，剩余中文文獻1 147篇，英文文獻1 473篇。閱讀題目和摘要后，剩余1 050篇，進一步閱讀全文后最終納入410篇文獻，其中包括中文文獻226篇，英文文獻184篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 文獻基本特征 410篇文獻共涉及524個植入式心臟起搏器組。文獻發表年份為1964—2016年，中文文獻226篇（占55.12%），英文文獻184篇（44.88%）；樣本量范圍為：4［7］～80 000例［8］；365篇（89.02%）文獻報道了中位/平均年齡，年齡跨度為 1 d［9］～104 歲［10-11］；351 篇（85.61%）文獻報道了男性比例，范圍為27.50%［12］～100.00%［13］。289篇（70.49%）文獻提及患者患有基礎心臟疾病，143篇（34.88%）文獻提及患者是否患有高血壓、糖尿病等伴隨疾病，74篇（18.05%）文獻提及患者合并用藥（包括抗生素、抗凝及抗血小板藥物）。524個植入式心臟起搏器組中，臨時起搏器63組（12.02%），永久起搏器457組（87.21%），未報道4組（0.77%）；單腔起搏器136組（25.95%）、雙腔起搏器164組（31.30%）、三腔起搏器〔包括心臟再同步治療（CRT）〕19組（7.48%），205組（35.27%）為多種類型起搏器混合報道或未提供起搏器信息。243篇（59.27%）文獻提及起搏器植入（穿刺）途徑。

2.3 納入文獻質量評價 按照文獻類型分類，RCT 55篇，其中≥4分的高質量研究21篇；類試驗106篇，其中≥4分的高質量研究2篇；隊列研究8篇，其中≥5分的高質量研究5篇；病例系列研究241篇，其中≥4分的高質量研究149篇。

2.4 不良反應發生率 Meta分析結果顯示，植入式心臟起搏器組死亡發生率最高，為6.6%〔95%CI（4.8%，8.9%）〕，其次為其他〔4.5%，95%CI（4.0%，5.2%）〕、皮膚破潰紅腫〔3.6%，95%CI（1.8%，7.0%）〕和電極脫位/移位〔3.4%，95%CI（2.9%，4.0%）〕，再次為電極閾值升高〔2.9%，95%CI（1.9%，4.5%）〕、感知不良/過度〔2.6%，95%CI（1.8%，3.8%）〕、電池提前耗竭〔2.3%，95%CI（1.4%，4.0%）〕等。總的不良反應發生率為7.5%〔95%CI（6.7%，8.4%）〕（見表1）。

表1 植入式心臟起搏器不良反應發生率的Meta分析結果Table 1 Meta-analysis of the incidence of major adverse events of cardiac pacemaker implantation

2.5 亞組分析

2.5.1 隨訪時間 隨訪時間3 d～6年，6～8周內可觀察短期并發癥，與組織水腫消退恢復有關［14-15］，根據隨訪時間分為＜6周、≥6周，部分文獻因未提供隨訪時間，未納入本亞組分析。Meta分析結果顯示，＜6周時植入式心臟起搏器組電極閾值升高發生率最高，為12.5%〔95%CI（6.6%，22.5%）〕，其次為感知不良/過度〔7.0%，95%CI（1.7%，24.2%）〕、電極脫位/移位〔5.4%，95%CI（3.2%，9.1%）〕和囊袋感染〔4.7%，95%CI（1.6%，13.3%）〕，總的不良反應發生率為7.3%〔95%CI（5.5%，9.8%）〕；≥6周時植入式心臟起搏器組死亡發生率最高，為6.0%〔95%CI（3.8%，9.3%）〕，其次為其他〔4.1%，95%CI（3.1%，5.6%）〕、電極脫位/移位〔3.2%，95%CI（2.5%，4.0%）〕和電池提前耗竭〔2.6%，95%CI（1.5%，4.6%）〕，總的不良反應發生率為7.1%〔95%CI（5.8%，8.7%）〕（見表2）。

2.5.2 發表年份 1977年雙腔起搏器應用于臨床，1998年三腔起搏器面世，2000年開始出現全自動起搏器，根據發表年份分為2000年以前、2000年及以后，Meta分析結果顯示，2000年以前植入式心臟起搏器組電極閾值升高發生率最高，為13.0%〔95%CI（9.3%，17.9%）〕，其次為死亡〔8.6%，95%CI（5.9%，12.4%）〕、感知不良/過度〔7.0%，95%CI（3.0%，15.7%）〕和囊袋感染〔4.0%，95%CI（1.9%，8.4%）〕，總的不良反應發生率為7.7%〔95%CI（5.5%，10.8%）〕；2000年及以后植入式心臟起搏器組死亡發生率最高，為6.2%〔95%CI（4.4%，8.6%）〕，其次為其他〔4.7%，95%CI（4.1%，5.4%）〕、皮膚破潰紅腫〔3.6%，95%CI（1.7%，7.7%）〕和電極脫位/移位〔3.4%，95%CI（2.9%，4.0%）〕，總的不良反應發生率為7.5%〔95%CI（6.7%，8.4%）〕（見表3）。

2.5.3 起搏器類型 根據起搏器類型分為單腔起搏器、雙腔起搏器、三腔起搏器，部分文獻因未提供起搏器類型信息，未納入本亞組分析。Meta分析結果顯示，單腔起搏器囊袋感染發生率最高，為11.5%〔95%CI（8.0%，16.2%）〕，其次為死亡〔10.6%，95%CI（3.7%，26.7%）〕、電極脫位/移位〔4.9%，95%CI（1.8%，12.7%）〕和其他〔3.0%，95%CI（1.3%，7.0%）〕，總的不良反應發生率為8.7%〔95%CI（4.2%，16.9%）〕；雙腔起搏器死亡發生率最高，為13.9%〔95%CI（5.2%，32.1%）〕，其次為電極脫位/移位〔4.4%，95%CI（2.9%，6.6%）〕、囊袋感染〔4.1%，95%CI（1.6%，10.2%）〕和其他〔3.8%，95%CI（1.9%，7.3%）〕，總的不良反應發生率為8.6%〔95%CI（6.1%，11.9%）〕；三腔起搏器電極脫位/移位發生率最高，為7.7%〔95%CI（3.6%，15.6%）〕，其次為電極閾值升高〔5.0%，95%CI（0.7%，28.2%）〕、死亡〔3.0%，95%CI（0.4%，19.4%）〕和膈肌刺激癥狀〔2.1%，95%CI（0.8%，5.0%）〕，總的不良反應發生率為8.1%〔95%CI（4.7%，13.5%）〕（見表4）。

3 討論

傳統的心臟起搏治療主要針對緩慢性心律失常。隨著起搏技術的進步及循證醫學發展，心臟起搏內容不斷增加，1980年出現了植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）預防和治療惡性心律失常，2001年出現CRT治療心力衰竭［16］。植入式心臟起搏器需長期置于人體內，因此需要采取特別措施，進行嚴格控制管理以保證其安全、有效。在我國，心臟起搏器屬于《醫療器械分類目錄》中用于心臟病的治療、急救裝置類產品，監管類別為Ⅲ類，分類編號為6821［17］。國家對醫療器械按照風險程度實行分類管理，第Ⅲ類具有較高風險。評價植入式心臟起搏器的風險程度，應當考慮起搏器的預期目的、結構特征、使用方法等因素［18］。在2005年全國醫療器械監督管理工作會議上，確定了醫療器械不良反應重點監測品種，植入式心臟起搏器被列為全國8個省市的重點監測品種之一［19］。

基于植入式心臟起搏器在臨床的廣泛應用和植入式心臟起搏器安全性問題的凸顯這一現實背景，針對植入式心臟起搏器安全使用采取風險控制措施刻不容緩。但是本研究通過查閱現有植入式心臟起搏器相關文獻發現，目前鮮有大樣本調查數據支持的植入式心臟起搏器不良反應相關研究，也未見研究用數據證明植入式心臟起搏器不良反應產生的原因。想要控制植入式心臟起搏器不良反應的發生，首先必須追根溯源，找到究竟是哪些因素引起不良反應的發生，才能有針對性地采取風險控制措施。本研究從植入式心臟起搏器不良反應發生情況入手，采用Meta分析的方法，探索植入式心臟起搏器不良反應發生率，為今后植入式心臟起搏器的安全性研究提供依據。

本研究篩選出與植入式心臟起搏器不良反應相關的研究文獻410篇，包括RCT 55篇、類試驗106篇、隊列研究8篇、病例系列研究241篇，共涉及524個植入式心臟起搏器組。Meta分析結果顯示，總的不良反應發生率為7.5%〔95%CI（6.7%，8.4%）〕。死亡發生率最高，為6.6%〔95%CI（4.8%，8.9%）〕，其次為其他〔4.5%，95%CI（4.0%，5.2%）〕、皮膚破潰紅腫〔3.6%，95%CI（1.8%，7.0%）〕和電極脫位/移位〔3.4%，95%CI（2.9%，4.0%）〕，再次為電極閾值升高〔2.9%，95%CI（1.9%，4.5%）〕、感知不良/過度〔2.6%，95%CI（1.8%，3.8%）〕、電池提前耗竭〔2.3%，95%CI（1.4%，4.0%）〕、電極穿孔〔1.7%，95%CI（1.0%，3.0%）〕、電極斷裂〔1.5%，95%CI（0.7%，3.0%）〕、膈肌刺激癥狀〔1.2%，95%CI（0.8%，1.6%）〕。在PubMed中檢索植入式心臟起搏器不良反應相關綜述及Meta分析，缺乏同類型研究。選取僅涉及特定人群或特定類型植入式心臟起搏器報道不良反應發生率的綜述類及多中心研究結果，本研究與其進行對比，可以看到電極脫位發生率與KIRKFELDT等［20］對荷蘭1997—2008年植入式心臟起搏器及CRT電極不良反應發生率的統計接近。與荷蘭2003年1月—2007年11月對植入式心臟起搏器患者的多中心隊列研究FOLLOWPACE［14］進行對比，本研究總的不良反應發生率較低（7.5%與9.2%），皮膚破潰發生率較高（3.6%與0.53%），電極脫位發生率較高（3.4%與1.58%，但與其2周內電極脫位發生率相近），電極斷裂發生率較高（1.5%與0.4%），膈肌刺激癥狀發生率較高（1.2%與0.66%）。考慮總的不良反應發生率偏低的原因在于，FOLLOWPACE研究［14］涉及氣胸等操作并發癥及脈沖發生器程序事件等范圍更廣的不良反應；Meta分析歸納研究的隨訪時間范圍大，可能是本研究電極脫位發生率與該研究短期發生率接近的原因；作為多中心隊列研究，僅涉及經驗豐富的臨床中心，其各不良反應報道率低于Meta分析結果是可以理解的。ARMAGANIJAN等［21］綜合了CTOPP、DANISH和UKPACE 3個研究的數據，探討≥75歲患者植入式心臟起搏器并發癥發生率是否更高，結果顯示，＜75歲與≥75歲患者電極移位發生率分別為1.1%和2.0%，均低于本研究的3.4%；圍術期死亡率分別為0.7%和0.5%，均低于本研究的6.6%；電極斷裂發生率分別為3.6%和2.7%，均高于本研究的1.5%；總的不良反應發生率分別為3.4%和5.1%，均低于本研究的7.5%。因電極斷裂與電極使用時間有關，考慮該研究平均隨訪5.1年，時限較長，可能涉及更高的電極斷裂發生率。此外該研究揭示，＜75歲組〔（66.9±8.1）歲〕電極斷裂發生率更高；本研究涉及人群年齡跨度大（1 d～104歲），可能與電極斷裂發生率較低有關。因預后與患者因素如性別、年齡、并發疾病、體質指數（BMI）及術者因素如中心累計手術量等均有關［14，22］，考慮本研究死亡率較高與研究涉及人群的異質性有關。

表2 不同隨訪時間植入式心臟起搏器不良反應發生率的Meta分析Table 2 Meta-analysis of the incidence of major adverse events of cardiac pacemaker implantation according to the follow-up period

表3 不同發表年份植入式心臟起搏器不良反應發生率的Meta分析Table 3 Meta-analysis of the incidence of major adverse events of cardiac pacemaker implantation according to the publication year of the studies

因缺乏頭對頭直接比較，亞組分析結果僅具有優先的提示意義。可見，隨訪時間較長的研究，不良反應發生率反而更低，考慮與中心規模、患者一般情況有關，更大的中心及患者一般狀況更好，易于長時間隨訪，傾向于報道較低的不良反應。2000年及以后，不良反應發生率似有下降趨勢。單腔起搏器不良反應發生率稍高，考慮與其中包含臨時起搏器、涉及患者合并疾病多、病情較重有關。

本研究仍存在一定的局限性：（1）受文獻的質量、異質性等因素的影響較大。本次納入的研究報道由于跨地域、時間范圍較大，文獻存在信息提供不全面、不良反應報道存在異質性等問題，涉及不良反應發生率的主要影響因素如患者特點、植入式心臟起搏器類型、植入式心臟起搏器為首次植入或升級、手術中心規模、術者經驗水平等無法全面獲得，難免會影響本研究結果的準確性。（2）由于僅納入公開發表的文獻，發表偏倚也是不可忽視的一個問題。（3）亞組分析時部分亞組所包含的文獻數目和樣本量較少，可參考性有限。（4）納入的大多數研究仍為病例系列研究。因此，本研究的結果仍需要進一步大規模前瞻性研究進行驗證和補充。綜合以上原因，在外推本次研究結果時需謹慎。

表4 不同類型植入式心臟起搏器不良反應發生率的Meta分析Table 4 Meta-analysis of the incidence of major adverse events of cardiac pacemaker implantation according to the type of pacemaker

總之，全因死亡、皮膚破潰紅腫、電極脫位/移位、電極閾值升高、感知不良/過度、電池提前耗竭是植入式心臟起搏器較為頻發的不良反應，在植入植入式心臟起搏器后，需要醫務人員密切監測和觀察其主要不良反應，尤其要加大對有嚴重基礎疾病的高危人群的監測頻率，對術后患者進行終身隨訪，一旦發現并發癥，及時采取措施，防止或避免嚴重不良反應的發生，從而爭取較好的長期療效并提高患者的生命質量。