腫瘤壞死因子-α抑制劑對未使用糖皮質激素類風濕關節炎患者骨代謝水平的影響

史敦繪，史偉，婁方明，鎖星星，李晶，湯郁

（江蘇大學附屬醫院風濕免疫科，江蘇 鎮江212001）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性炎癥疾病，常以滑膜炎和局部或全身性骨丟失為特征［1］。研究顯示，RA患者伴有不同程度的骨質疏松。測定骨代謝生化指標能夠及時了解骨形成和骨吸收的情況，對早期預測骨量丟失具有重要的臨床意義［2-3］。糖皮質激素的使用會導致RA患者骨量改變，因此，我們選取了未使用過糖皮質激素的RA患者，通過測定血清骨代謝標志物Ⅰ型膠原C-末端肽（C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，CTX）、Ⅰ型膠原氨基端前肽（typeⅠcollagen amino terminal propeptide，PINP）和骨鈣蛋白的含量，分析RA患者的骨代謝情況，并觀察腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）抑制劑（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，強克，批號S20110004，25 mg，上海賽金生物醫藥有限公司）治療后RA患者骨代謝指標的變化。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2017年11月至2018年6月在我院住院診治的RA患者65例，其中男9例、女56例，男∶女＝1∶6.2，年齡（55.04±10.09）歲，病程1個月～30年，DAS28評分（5.06±1.46）分，紅細胞沉降率（ESR）為（46.45±33.43）mm／h，C 反應蛋 白（24.02±29.68）mg／L，類風濕因子（RF）滴度為20～2 000 IU／L，抗環瓜氨酸肽（anti-cyclic citrullinated peptide，抗-CCP）抗體（399.7±280.48）RU／L。65例均符合2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟類風濕關節炎分類標準。排除標準：使用過糖皮質激素、肝腎疾病、內分泌疾病和其他風濕性疾病等患者。健康對照組57例為我院健康體檢人員，其中男8例、女49例，男∶女＝1∶6.1，年齡（53.5±9.17）歲。兩組年齡、性別構成差異無統計學意義。本研究得到江蘇大學附屬醫院倫理委員會的批準，所有研究對象進入研究前均簽署書面知情同意書。

1.2 血清指標檢測

血清中CTX、PINP、骨鈣蛋白含量測定采用瑞士Roche公司Cobas 6000電化學發光分析儀及配套試劑盒。ESR、C反應蛋白、RF、抗-CCP抗體由江蘇大學附屬醫院檢驗科統一測定。

1.3 TNF-α抑制劑治療方案

對于部分難治性RA患者或對臨床常用免疫抑制劑不能耐受或效果不佳的活動性RA患者采用TNF-α抑制劑治療，共計30例。滅菌注射用水溶解注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后，皮下注射，每次25 mg，每周2次，每次間隔3～4 d，12周為1個療程。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0統計軟件包進行數據處理和分析。計量資料滿足正態分布時以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗；不符合正態分布時以中位數（四分位間距）即［M（Q）］表示，兩組比較采用非參數秩和檢驗；變量間相關分析服從正態分布，采用Pearson相關分析，不服從則采用Spearman相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RA患者和健康對照組骨代謝水平

RA患者血清CTX含量（511.37±204.48）ng／L明顯高于對照組［（391.62±143.68）ng／L，t＝3.686，P＜0.05］；血清PINP含量（42.19±15.39）μg／L明顯低于對照組［（49.61±15.42）μg／L，t＝-2.933，P＜0.05］。RA患者血清骨鈣蛋白含量（14.88±5.64）μg／L與對照組［（15.49±5.08）μg／L］差異無統計學意義（t＝-0.199，P＞0.05）。

2.2 RA患者骨代謝水平影響因素的相關性分析

RA患者血清CTX含量與患者年齡、DAS28評分、ESR、C反應蛋白呈明顯正相關，與病程、RF、抗-CCP抗體無明顯相關性。血清PINP、骨鈣蛋白含量與病程呈正相關，與年齡、DAS28評分、ESR、C反應蛋白、RF、抗-CCP抗體無明顯相關性，見表1。

表1 類風濕關節炎患者骨代謝與各指標的相關性 r值

2.3 TNF-α抑制劑治療后RA患者骨代謝指標及炎癥指標變化

TNF-α抑制劑治療后，RA患者PINP、骨鈣蛋白含量較治療前明顯升高；ESR、C反應蛋白、DAS28評分較治療前明顯下降；血清CTX、RF、抗-CCP抗體水平未見明顯變化。見表2。

3 討論

RA患者的骨質疏松是年齡、性別、制動、糖皮質激素藥物應用和炎癥多方面綜合的結果［4-5］。關于RA患者骨代謝的研究已較多［6-7］，但對未使用糖皮質激素的RA患者骨代謝水平研究較少，本研究排除了使用糖皮質激素的RA患者，基本排除了藥物的影響。

人體的骨組織代謝是一個動態平衡狀態，成熟骨的吸收過程和新生骨的生成過程失衡時，機體的骨質就會出現異常［8］。國際上常常采用一些生化指標來反應這一過程［9］，推薦CTX作為骨再吸收的標志物，用來描述破骨的過程；PINP、骨鈣蛋白作為骨形成的標志物，用來描述新骨生成的過程［10］。

本研究結果顯示，RA患者的CTX含量明顯高于健康對照，PINP含量明顯低于健康對照，與文獻報道基本一致［6，11］，提示RA患者的破骨代謝活躍，而成骨代謝較低。以上結果提示，RA患者破骨的活化可能是RA患者骨質變化的啟動因素。

對RA患者骨代謝影響因素相關性分析發現，血清CTX含量除了受年齡影響外，還受DAS28評分、ESR、C反應蛋白等評估病情活動指標的影響，而與RF、抗-CCP抗體無關。研究顯示［12］，老年性骨質疏松患者的CTX水平也是升高的，但較少存在炎癥因子的升高，提示RA患者破骨升高的原因不完全等同于老年性骨質疏松。DAS28的評定包括ESR、C反應蛋白、疼痛關節數、壓痛關節數和患者疼痛指數評分，主要與疾病炎癥有關，ESR和C反應蛋白也主要反映機體的炎癥情況［13］；RF和抗CCP抗體是體內的抗體之一，反映機體的免疫情況。以上相關分析結果說明，RA患者活躍的破骨主要與機體炎癥有關。這可能是成骨指標與病程明顯相關的原因。成骨指標PINP、骨鈣蛋白水平與病程正相關，提示病程越長，成骨代謝越高。長病程的RA住院患者往往疾病反復，病情較重，其成骨指標可能是繼發于破骨指標CTX的變化，提示RA可能是破骨活躍，帶動成骨上升的高代謝狀態疾病。

RA患者體內高水平炎癥因子已成共識，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，TNF-α升高是患者關節滑膜增生，ESR、C反應蛋白升高的原因之一。研究表明TNF-α通過誘導破骨細胞的活化，促進骨和軟骨的吸收，來誘發RA患者骨量的變化［1］。臨床使用TNF-α拮抗劑，能夠緩解RA患者的關節癥狀，緩解炎癥［14-15］。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白作用機制是競爭性地與TNF結合，阻止TNF與細胞表面受體的結合，抑制TNF的生物學活性。本研究中，RA患者接受TNF-α抑制劑治療后，其成骨代謝指標PINP、骨鈣蛋白水平升高，炎癥指標C反應蛋白、ESR以及病情評估指標DAS28評分下降，提示抗TNF-α治療具有明顯的抗炎作用，并且能增強患者成骨能力，有利于正骨平衡，減少骨量丟失的發生。

總之，未使用糖皮質激素的RA患者破骨活躍，成骨低下。疾病炎癥是影響RA破骨的主要因素。RA患者處于破骨活躍，帶動成骨上升的高代謝狀態。測定骨代謝指標的變化，可評估患者骨量流失的情況，同時也對病情的活動情況具有一定的評估價值。給予RA患者抗TNF-α治療，可改善患者的骨代謝狀態，對其骨質有利。