首發精神分裂癥與伴精神病性癥狀的首發雙相情感障礙患者靜息態低頻振幅分數對比研究

鄒文錦，陳俊浩，黃素媚，李日鵬，黃癸卯，陳健華

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)與雙相情感障礙(Bipolar Disorder，BD)都是臨床上常見的嚴重精神疾病，具有較多相似的臨床表現而難以鑒別診斷。伴有精神病性癥狀的BD更容易被誤診為SZ，近60%的伴精神病性癥狀的BD患者曾被誤診為SZ，部分BD患者甚至超過10年才獲得正確診斷[1]。BD與SZ的干預和治療方案有較大差異，如早期得不到正確診斷將對患者的治療和預后有極大影響。目前對早期SZ和BD仍缺乏有效和客觀的鑒別方法。腦自發性神經元活動(spontaneous neural activity，SNA)在0.010～0.080 Hz的低頻段最為活躍，其中0.010～0.027 Hz主要反映腦皮層的神經元活動，0.027～0.073 Hz反映皮層下灰質核團的活動，靜息態低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)算法可量化分析神經元在無外界刺激的環境下在生理低頻段的血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)強度，直接反映腦SNA的強度變化，ALFF分數(fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF)為ALFF值除以全腦全頻段振幅值的均值，進一步消除高頻段生理學噪音的影響，可更好地反映低頻段SNA的強度[2]，已廣泛應用于神經及精神疾病的研究[3-4]。已有研究結果顯示SZ患者與BD患者靜息態腦神經元功能有異常改變[3,5]，但對兩種疾病直接進行對比分析的研究仍較少，對于兩者鑒別診斷的有價值的信息有限。本研究擬采用靜息態fMRI對首發的SZ及伴精神病性癥狀的BD患者進行fALFF值的測量和對比分析，比較兩類患者大腦SNA變化的異同，為兩種疾病的早期鑒別診斷提供參考。

材料與方法

1.研究對象

將2014年1月-2018年7月在本院確診的首發SZ、伴精神病性癥狀的首發BD患者及健康志愿者(正常對照組)各50例。SZ及BD患者入組標準：①漢族；②右利手；③18～40歲；④符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版(DSM-IV-TR)中提出的SZ或BD的診斷標準；⑤首次發病并且病程小于12個月；⑥既往未經過任何精神科藥物和儀器治療；⑦BD患者需伴有幻覺、妄想等精神病性癥狀。排除標準：①同時患有DSM-IV軸I或軸II標準的其余精神障礙；②有腦外傷導致的意識喪失病史；③有神經系統疾病或可能引起神經系統病變的軀體疾?。虎軕言泻筒溉槠谂裕虎萦蠱RI掃描禁忌證或不能配合掃描者。正常對照組入組標準：①年齡、性別、民族和利手與患者組匹配；②無精神障礙；③兩系三代內無精神疾病家族史。排除標準同患者組的第②-⑤條。4例SZ患者及5例BD患者因不配合掃描或頭動超出標準而被剔除，最終有46例SZ患者、45例BD患者及正常對照組50例納入統計分析。

本研究方案經本院倫理委員會批準，并獲得被試者或其法定監護人書面知情同意。

2.研究方法

臨床評估：由精神科醫師采用DSM-Ⅳ軸I障礙臨床定式訪談(structured clinical interview for DSM-Ⅳ-TR axis Ⅰ disorder)對臨床診斷為SZ及BD的患者進行評估，由高級職稱精神科醫師復核診斷無分歧方可納入研究。并采用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)對SZ及BD患者的精神病性癥狀進行評估，采用楊氏躁狂量表(Young manic rating scale，YRMS)及漢密爾頓抑郁量表17項(Hamilton depression scale-17 items，HAMD-17)評估BD患者的情緒狀態(SZ患者根據SZ的診斷標準入組，沒有進行情緒狀態評估)，采用韋氏智力量表(Wechsler intelligence scale，WIS)評估SZ及BD患者的智力。對照組經一般健康問卷調查進行初篩，結果顯示精神正常者再經精神科醫師使用SCID-Ⅰ正常對照版進行評估，確認為無精神健康者即納入本研究。所有臨床評估在影像檢查當天完成。

3.影像數據采集

使用Philips Achieva 3.0T X-series磁共振成像儀和8通道相控陣頭部線圈。掃描前對所有被試(尤其是對雙相躁狂患者)詳細說明掃描時間及注意事項，愿意配合者再進行掃描。靜息態掃描時被試仰臥，全程閉目，囑平穩呼吸，盡量不進行思維活動，戴耳塞及去磁隔音耳機，以海綿墊固定頭部。所有被試先行常規T1WI及T2WI序列MRI掃描以排除腦器質性病變。三維結構像采用快速梯度回波T1WI 序列，掃描參數：TR 8.2 ms，TE 3.7 ms，視野256 mm×256 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，重建矩陣256×256，層數188，層厚1 mm，層間距0 mm，激勵次數1。靜息態fMRI采用梯度回波EPI序列：TR 2000 ms，TE 30 ms，視野220 mm×220 mm；體素3.44 mm×3.44 mm×4 mm，重建矩陣64×64；層數33；層厚4 mm；層間距0.6 mm；激勵次數1，共掃描240個時相。

表1 三組的基本臨床資料

表3 組間fALFF值差異有統計學意義的腦區分布

4.影像數據預處理

結構像及靜息態MRI數據均在Matlab2012b平臺上運用DPARSF軟件進行后處理。首先，將圖像的DICOM格式轉換成NIFIT格式。靜息態數據預處理步驟包括去除前10個時間點的數據；時間層校正；頭動校正，去除平移大于2 mm及旋轉大于2°的數據；結構像與功能像進行配準；根據蒙特利爾神經科學研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)模板進行空間標準化；采用4 mm的半高全寬進行平滑處理；去線性漂移；將每個體素的ALFF值除以全腦平均值得到fALFF值用以統計。

5.統計分析

臨床資料的統計分析使用SPSS 18.0軟件，計數資料采用卡方檢驗，計量資料符合正態分布者，三組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關性分析采用Pearson相關性分析法。影像數據的兩兩比較使用SPM 12軟件，組間比較采用雙樣本t檢驗，用錯判率(false discovery rate，FDR)校正。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床資料的組間比較

三組受試者的臨床資料見表1。三組間性別、年齡的差異無統計學意義(P>0.05)。SZ組的受教育年限及智力低于其余兩組，納入作為協變量；BD組與正常組的智商及受教育年限的差異無統計學意義。

BD組的YRMS和HAMD評分、BD與SZ組的PANSS評分見表2。BD組患者均處于躁狂期(YRMS評分>6分，HAMD評分<8分)，SZ組和BD組的PANSS總分、一般病理分的差異無統計學意義(P>0.05)，SZ組的陽性癥狀評分低于BD組，陰性癥狀評分高于BD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組間精神病性癥狀及情緒量表評分

2.fALFF值的組間比較

各組間比較fALFF值差異有統計學意義(FDR校正，P<0.05)的相關腦區見表3。SZ組雙側小腦后葉及雙側楔前葉皮層的fALFF值明顯低于BD組(圖1)；SZ組與正常組比較：SZ組雙側額上回、額中回和中央前后回的fALFF值明顯降低，而雙側前扣帶回的fALFF值增高(圖2)；BD組與正常組比較：BD組右側海馬、海馬旁回fALFF值明顯降低，而右側舌回-梭狀回的fALFF值增高(圖3)。

圖1 SZ組fMR圖像，藍色區表示SZ組fALFF值顯著小于BD組的腦區(FDR校正，P<0.05)。圖2 SZ組fMR圖像，紅黃區表示fALFF值較正常組顯著增高的腦區，藍色區表示fALFF值顯著降低的腦區(FDR校正，P<0.05)。

圖3 BD組fMR圖像，與正常組比較，紅黃區表示fALFF值較正常組顯著增高的腦區，藍色區表示fALFF值顯著降低的腦區(FDR校正，P<0.05)。 圖4 散點圖顯示SZ患者小腦后葉fALFF值與陰性癥狀評分間呈正相關。

相關性分析結果顯示，SZ患者雙側小腦后葉的fALFF值與PANSS陰性癥狀評分間呈正相關(圖4)，相關系數r值為0.46(P<0.001)。

討 論

本研究結果顯示，靜息態下SZ患者的雙側小腦后葉和楔前葉的fALFF值低于BD患者，SZ患者小腦后葉的fALFF值與陰性癥狀評分間呈正相關。Meda等[6]對比了180例BD患者、220例SZ患者及兩者的高危人群(分別為134例和150例)，以及242例健康對照者，發現SZ患者的雙側楔前葉和小腦等腦區的fALFF值低于BD患者和正常組，SZ高危人群中該區域的fALFF值增高，而BD患者及其高危人群均無此表現，提示SZ患者楔前葉和小腦的神經元活動在進展為SZ前增強、在發病后減弱，而BD患者此腦區的活動強度在發病前后均無明顯改變，說明兩種精神疾病在進展過程中神經元活動異常和代償的形式和機制有一定差異。楔前葉從屬于默認網絡，默認網絡是在靜息態下仍處于活躍狀態并具有高度時間同步性以應對隨時而來的外界刺激的一組腦區，充當著保護腦組織和觸發相應腦功能活動的角色[7]。本研究結果提示，在發病早期BD患者默認網絡功能未發生改變或改變程度明顯較SZ患者輕，這一機制也可能是兩種疾病在病程進展后會出現越來越多不同臨床表現的病理基礎。傳統觀點認為小腦只負責運動協調，但近期的研究中發現在執行認知和行為測試任務時小腦與額葉背外側皮層的功能連接明顯增強[8]。Bernard等[9]發現有輕微精神癥狀的SZ高危人群中小腦與額葉皮層的功能連接降低，而無精神癥狀的高危人群則無此表現。這些研究結果提示小腦活動與額葉皮層活動具有協同性和時間同步性，直接或間接參與了認知和行為的支配和調節，也與精神病性癥狀的發生有一定關系，本研究結果與這些研究結果間具有一致性。

本研究中SZ患者表現為雙側額葉皮層的fALFF值降低，雙側前扣帶回的fALFF值增高，這與近期的一項對未用藥的首發SZ患者的靜息態fALFF研究結果一致[10]。Xu等[11]采用Meta分析方法總結了6個研究中共514例分裂癥患者及518例健康對照者的相關研究結果，此大樣本分析結果顯示SZ患者中ALFF和fALFF值的降低主要位于雙側額葉背外側皮層、頂葉后部及雙側枕葉皮層，增高則主要位于前扣帶回、島葉和眶周額葉皮層。Li等[12]的縱向研究中發現，首發SZ患者初次掃描及一年后隨訪時均可見雙側額葉皮層的ALFF值降低，而只在一年后隨訪時可見新出現雙側丘腦和楔前葉的ALFF值降低及多個皮層下神經核團的ALFF值增高。這些研究結果提示SZ患者在發病早期即可出現額葉皮層的SNA強度降低，額葉皮層、尤其是額葉背外側皮層是情緒處理、工作記憶、認知、行為和注意力及多種精神活動的控制環路中的最高級控制中樞[13]。SZ患者在病程早期的腦功能MRI顯示額葉皮層功能低下，可能與此類SZ患者表現為各種精神癥狀、認知及行為功能缺陷以及情緒處理障礙等相關癥狀是一致的。

雙側前扣帶回是邊緣系統和獎賞環路的重要組成部分，在多個由額葉皮層支配的神經環路中對下級神經元活動起負反饋調節作用[14]。本研究中SP患者雙側前扣帶回的SNA強度增高，可能是對額葉皮層SNA強度降低的一種代償機制。有研究者發現在SP發病早期可見前扣帶回的代償作用較強，但隨著病程進展這種代償能力逐漸減弱，前扣帶回局部SNA強度會逐漸減弱甚至降低[15]。本研究未能驗證病程處于中后期的SZ患者的腦功能情況。本研究結果顯示，BD組患者的右側海馬和海馬旁回fALFF值降低，而右側舌回、梭狀回的fALFF值增高。已有研究者在首發BD患者及只有閾值下躁狂表現的BD高危人群中發現海馬的腦功能存在異常[16-17]。Otten等[18]采用Meta分析總結了25項針對BD患者的影像研究結果，有21項研究中發現海馬和海馬旁回存在功能或/和結構的異常，提示在BD患者中海馬和海馬旁回為易損結構之一，并可能是BD患者早期出現陳述性記憶力損害的病理基礎。Xu等[3]的研究中發現BD患者的舌回和梭狀回的ALFF值降低，但其未對患者的病程進行限定，而本研究結果顯示BD患者的舌回-梭狀回的fALFF值增高，可能的原因是首發患者病程短以及舌回-梭狀回的功能處于亢進或代償狀態。

綜上所述，靜息功能MRI通過測量腦組織的fALFF值可顯示首發SZ患者和BD患者存在不同腦區的腦功能改變，SZ患者以雙側額葉皮層損害為主，BD患者以海馬等邊緣結構損害為主，首發SZ患者默認網絡和小腦功能損害比首發BD明顯，這些表現可能可作為SZ與BD早期鑒別診斷的參考依據。本研究存在樣本量小、參考指標單一等不足之處，在今后的研究中將使用多模態及多參數MRI方法來進一步探討SZ和BD的病理生理機制。