香豆素類化合物生物活性研究進展

張 宇，劉進兵

(邵陽學院 食品與化學工程學院，湖南 邵陽 422000)

香豆素是一種具有苯并α-吡喃酮母核的內脂化合物，在自然界中分布廣泛，最早是從零陵香豆中分離得到，做為一種調味劑使用。香豆素母環上常有羥基、烷氧基、異戊烯基、羰基等取代基，隨之獲得了多種香豆素，如簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素等等[1]。由于香豆素衍生物具有較好的藥理活性，如抗癌[2]、抗菌[3]、抗炎[4]、抗氧化[5]、抗病毒、抗HIV[6]以及抑制酪氨酸酶[7]等生物活性。此外，香豆素類衍生物在可見光范圍內具有良好的熒光性，可作為熒光染料以及激光染料使用。因此，香豆素類化合物受到了各界學者廣泛的關注，其應用研究也成為了當今研究熱點。本文綜述了近幾年來香豆素衍生物的生物活性研究進展。

1 抗癌活性

自上世紀60年代開始，出現了大量的有關香豆素衍生物具有抗癌活性的報道，很多基于香豆素母環的分子都具有抑制癌細胞作用。

Wang[7]等人合成了多種香豆素苯并咪唑衍生物，并對該類化合物進行了體外抗癌活性評價，結果表明化合物7-(二乙胺基)-3-(1,5,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-色烯-2-酮(GI50=1.50)以及化合物7-(二乙胺基)-3-(1,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-色烯-2-酮(GI50=0.59)，對KATO-III(人胃癌細胞)具有優良的抑制活性，并且發現苯并咪唑結構片段被甲基化后，其抗癌活性的效果顯著增強。

Megharaja Holiyachi[8]等人發現香豆素苯并咪唑衍生物也具有良好的抗癌活性，當環上有甲基或甲氧基取代時，對子宮頸癌細胞具有強烈的抑制作用，而當環上被甲基或者溴取代時，則對人結腸癌細胞表現出優越的抑制活性。

2017年Moustafa[9]等人設計合成了一系列具有抗癌活性的香豆素噻唑席夫堿類化合物。其中含有2,6-二氯苯基結構化合物對Hela腫瘤細胞有良好的抑制活性。具有2-氯-5-硝基苯基及10-氯蒽基結構時，不僅對Hela腫瘤細胞有良好的抑制活性，對COS-7腫瘤細胞也具有較好的抑制效果，均優于陽性對照多柔比星。

2017年，Luo[10]等通過體外細胞毒性篩選發現，3-取代的4-苯胺基香豆素衍生物對MCF-7、HepG2、HCT116和Panc-1癌細胞均有一定的抑制作用，其中當化合物氨基上的氫被苯并二惡茂和2-羥基-3-甲基苯基取代時，其抑制活性均比陽性對照物5-氟脲嘧啶好。

2018年，Gejjalagere[11]等人合成了香豆素異噁唑啉化合物(圖1)，并對所合成化合物進行了人體黑色素瘤細胞研究，其中部分化合物對人黑素瘤(UACC 903)具有顯著的抗增殖作用。

圖1 香豆素異噁唑啉化合物

Manojkumar[12]等人合成了多種香豆素雜環衍生物，體外細胞毒性測試結果顯示，部分化合物對EAC(埃利希腹水癌細胞)和DLA(道爾頓淋巴瘤細胞)細胞均具有較好的抑制活性，與陽性對照物5-氟脲嘧啶活性接近。

2 抗菌活性

Wang[13]等人以4-羥基香豆素和環氧氯丙烷為原料，合成了香豆素哌嗪衍生物(圖2)，并對其進行了抗菌活性研究，實驗發現，該類化合物對革蘭氏陽性菌株顯示出良好的抗菌活性。其中哌嗪N上的氫被4-甲氧基苯基取代時，其抗菌活性優于陽性對照物青霉素。

圖2 香豆素哌嗪衍生物

Sined[14]等人合成了一系列香豆素酯化合物(圖3)。考察了該類化合物抗菌、抗真菌活性，結果顯示部分化合物抑菌活性強于陽性對照氨芐西林。

圖3 香豆素酯化合物

Rodanant[15]等人從九里香葉中提取出了四種香豆素化合物(圖4)，所提取出化合物均對牙齦卟啉單胞菌表現出優異的抑制活性。

圖4 四種香豆素化合物

圖5 香豆素氨基磷酸酯衍生物

Ji[16]設計并合成了一系列新型的香豆素氨基磷酸酯衍生物(圖5)，體外幾丁質合成酶活性(CHS)以及抗微生物活性結果顯示，部分化合物抗菌活性具有一定選擇性。

Desai[17]等人通過微波法合成了一系列含氰基吡啶香豆素衍生物，抑菌活性結果顯示部分化合物具有與氨芐西林(50μg/ mL)相當的活性。

2017年，Rakesh[18]等人報道一類香豆素吡唑衍生物(圖6)，對該類化合物的抗菌及抗炎實驗表明，化合物(2b)和(2d)具有良好的抗菌作用，化合物(2b)和(2d)對革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌菌株最低抑菌濃度為0.78μg/mL和1.562μg/mL；抗炎活性結果表明，化合物(2a)和(2c)比標準藥物醋氯芬酸更有效。

圖6 香豆素吡唑衍生物

3 抗氧化活性

Kassim[19]等人從蕓香科蜜茱萸屬茯苓樹皮中提取出了四種香豆素類化合物，顯示出對DPPH自由基的強烈抑制作用，優于陽性對照維生素C。

Roussaki[20]等人合成了多種3取代芳基香豆素衍生物，抗氧化測試發現，自由基清除活性與陽性對照去甲二氫愈創木酸相當。

Niu[21]等人以2-溴異丁酸乙酯和對羥基苯乙酮為起始原料，合成了多種香豆素衍生物。發現該類化合物抗氧化活性優于陽性對照水溶性維生素E。

4 抗病毒活性

王潔[22]合成了一系列香豆素衍生物(圖7)，并對部分化合物進行抗HIV活性初篩，化合物1以及化合物2具有較好的抗HIV活性。

圖7 香豆素衍生物

Wang[23]等人通過對香豆素進行結構修飾得到了一系列香豆素衍生物(圖8)。病毒測試研究中，發現化合物3a與3c有較好的抑制人結腸病毒作用，化合物3a和3c在HEK293細胞中EC50分別為3.29和4.85 μmol/L；在RD細胞中EC50分別2.5和3.98 μmol/L。

圖8 香豆素衍生物

Hamdy[24]等人以4-甲基-6,7-二羥基香豆素為原料經過Suzuki-Miyauara偶聯反應制備三芳基香豆素(圖9)。并對化合物進行了抗HIV活性研究，其中化合物3a和3d具有良好的抑制HIV活性，IC50分別為4.57和13.20μmol/L。

圖9 三芳基香豆素

Osman[25]等人合成了一系列香豆素噻唑類衍生物。并對所合成化合物進行了抗菌、抗結核以及抗病毒活性測試。抗病毒活性篩選顯示部分化合物對流感病毒有較好的抑制活性。

5 其它活性

2018年，權彥[26]等人以4-羥基香豆素為原料，合成了多種4-羥基香豆素衍生物，并對所合成4-羥基香豆素衍生物進行了抗凝血活性研究，結果表明該類型化合物均有良好的抗凝血作用。

Pintus[27]等人通過結構修飾合成了3取代香豆素衍生物(圖10)，化合物1和化合物2表現出優良的抑制酪氨酸酶活性，IC50值為0.15和0.38 μmol/L。

圖10 3取代香豆素衍生物

6 展望

綜上所述，香豆素及其衍生物在生物活性領域應用的越來越廣泛。香豆素母環經過結構修飾后，在新藥的研發有著重要的研究價值。此外，在抑制酪氨酸酶活性方面也具有較好的活性，有助于尋找新的食品保鮮劑以及酪氨酸酶抑制劑。