原發性纖毛運動障礙一例

楊俊俊 徐興祥 王正東 鄒 晶

原發性纖毛運動障礙或稱原發性纖毛不動綜合征(primary ciliary dyskinesia, PCD)一種罕見的纖毛運動障礙的遺傳性疾病，是第一個與纖毛運動障礙有關的人類疾病[1]。最近發現了超過40個與PCD有關的基因，每個基因都有許多致病突變，而不同的突變導致不同的臨床和病理模式，從而對PCD的診斷造成挑戰[2-3]。本院呼吸科于2014年6月收治一例PCD患者，現報道如下。

病例資料

患者，女，21歲。因“反復咳、痰、喘十余年，加重半年” 2014年6月11日入院。患者十余年來無明顯誘因反復出現咳嗽，咳痰，為白黏痰，偶有黃綠痰，曾有痰中帶血，色鮮紅，伴胸悶，活動后氣喘，無發作性喘鳴，偶有發熱。十年前在外院診斷為“支氣管哮喘”，予平喘、對癥處理，但患者咳嗽、氣喘可短暫緩解。近半年來患者咳嗽時輕時重，咯少量黃痰，胸悶、氣喘加重，予抗感染、平喘等治療可稍緩解。為進一步診治收住入院。病程中飲食佳，大小便正常，精神、睡眠可。既往有“鼻竇炎”病史，于2011年“鼻竇炎”手術史。 無煙酒不良嗜好。月經史正常，未婚未育，父母非近親婚配。家族無類似疾病史。

入院查體：T 36.3 ℃，P 80 bpm，R 20 bpm，BP 110/78 mmHg，神清，唇無紫紺，胸廓無畸形，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率80次/min，律齊，各瓣膜聽診區未及病理性雜音，雙手指、雙足趾末端杵狀改變，見圖1。

輔助檢查:(1)入院時檢查：肺功能示：通氣功能、CO彌散量基本正常。殘氣量、殘總百分比中度增高。支氣管舒張試驗：可疑陽性，EFV1改善率11.3%，絕對值280 ml。PANCA、CANCA 、自身抗體系列(-)。肝腎功能正常。血常規：WBC 14.35×109/L，N 77.2%，PLT 329×109/L。抗酸桿菌(-)。痰細菌培養：銅綠假單胞菌。乙肝、戊肝、梅毒、HIV抗體陰性。鼻竇CT(2011年)顯示鼻腔黏膜增厚，單組或多組鼻竇炎性改變，竇壁骨質增生硬化，伴鼻息肉改變，見圖2。胸部HRCT提示支氣管擴張，考慮“支氣管擴張伴感染”，見圖3；(2)支氣管鏡檢查：氣管內大量黃白色分泌物，隆突銳。左右肺：雙側氣道內大量黃白色分泌物。吸取氣管支氣管分泌物及刷檢后送取病原學檢測：真菌、肺孢子菌、放線菌、奴卡氏菌、分枝桿菌均(-)，抗酸染色(-)；細菌培養：銅綠假單胞菌，肺泡灌洗液行結核分枝桿菌復合群DNA(-)，非結核分枝桿菌復合群DNA(-)。支氣管黏膜活檢標本電鏡：支氣管黏膜上皮細胞纖毛普遍短小，橫斷面可見纖毛微管排列基本正常，部分外動力臂缺失，內動力臂完全缺失，超微結構符合纖毛不動綜合征表現，合并纖毛發育不良可能。

最后診斷為原發性纖毛運動障礙。治療及轉歸為予抗纖維化、抗感染、擴張支氣管改善氣道高反應性等治療，患者痰量明顯減少，偶感胸悶。定期隨訪。

圖1 患者杵狀指、杵狀趾改變

圖2 鼻竇CT(2011年)顯示鼻腔黏膜增厚，單組或多組鼻竇炎性改變，竇壁骨質增生硬化，伴鼻息肉改變

討 論

原發性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia, PCD)是因纖毛結構缺陷導致活動障礙，引起纖毛清除功能降低及其他功能缺陷的常染色體隱性遺傳病。同時合并支氣管擴張、內臟轉位、鼻竇炎/鼻息肉者，稱為Kartagener綜合征(Kartagener syndrome)。Shapiro等[4]的一項前瞻性研究發現，767位參與者，其中典型PCD患者305例，分別有143(46.9%)，125(41.0%)和37 (12.1%) 的患者存在內臟正位(situs solitus, SS)、完全性內臟逆位(situs inversus, SI)和內臟對稱位(SA)。而內臟異位人群PCD的患病率未知，有研究調查發現，在49位內臟異位受訪者中，37%的受訪者特征提示PCD[5]。一系列的偏側缺陷被確定為典型PCD，包括2.6%和2.3%的SA合并復雜或簡單的心臟缺陷，4.6%的SA者沒有心臟缺陷，而合并SA的典型PCD者亦有較高的PCD相關的呼吸系統癥狀，如全年濕性咳嗽、全年的鼻充血、新生兒呼吸窘迫及杵狀指和較低鼻一氧化氮(nasal nitric oxide, nNO)水平[4]。PCD的人群發病率約1/30 000～1/60 000。多于嬰幼兒期發病，多年后確診，父母多有近親婚配史。研究認為，基因突變導致纖毛功能的缺陷，引起纖毛運動不良[6]。有研究者在英國老式牧羊犬中發現一種可能與PCD相關的新的致病基因突變，更多可能與PCD相關的基因突變或缺陷正被發現[7-10]。目前已有超過40個與PCD有關的基因被發現[2，11]。有研究認為PCD可能與人體免疫缺陷有關(humoral immunodeficiency, HID)，但其內在聯系尚有待進一步研究證實[12]。纖毛分布于多個組織器官，如呼吸道、胃腸道、耳道、輸卵管、輸精管、精子鞭毛、腦室等，纖毛的結構缺陷常引起多個系統受累的癥狀，常以呼吸道最嚴重[13]。有研究者發現與健康對照者相比，即使穩定的PCD亦有很高的呼吸暫停障礙，而睡眠呼吸障礙可加重PCD的肺部損害，從而提醒PCD患者家屬注意監測患者肺功能[14]。2016 ERS及2018ATS指南中均強調目前PCD臨床表現往往不典型，易誤診，其診斷缺乏金標準，診斷主要依據臨床病史、nNO測定、基因檢測及纖毛功能和超微結構的分析[15-16]。指南均提出了指導臨床醫生進行PCD診斷的程序，在進行PCD診斷測試前要求臨床醫生在評估患者時至少識別出4個PCD關鍵臨床特征中的2個強的臨床表型(其中包括作為足月嬰兒原因不明的新生兒呼吸窘迫、全年每日咳嗽或鼻塞開始于六月齡前、器官側性缺陷)。而后再逐步進行nNO檢測、高速視頻纖維分析(high-speed video microscopy analysis, HSVA)、透射電鏡(transmission electron microscopy, TEM)下纖毛超微結構分析、基因檢測。電鏡下纖毛或鞭毛結構異常主要表現為：內、外動力臂缺失或異常；微管缺失或存在額外微管；鏈接體或輪輻的缺陷；纖毛的方向紊亂[17]。本例患者青年女性，父母非近親婚配，病史多年，臨床主要表現為反復發生的咳嗽、咳痰、呼吸困難、呼吸道感染、支氣管擴張等，并發鼻竇炎，不伴內臟轉位(右位心等)。體征表現為雙肺呼吸音粗，曾有反復的雙下肺干、濕性啰音，四肢表現杵狀指和杵狀趾。血常規聯合影像學提示肺部炎癥，伴有支氣管擴張的卷發征、硬戒征、軌道征表現；鼻竇CT提示鼻竇炎；肺功能換氣功能異常；痰培養、痰涂片明確感染病原菌；支氣管黏膜電鏡符合纖毛不動綜合征表現。診斷“PCD”。值得注意的是PCD在臨床有時與彌漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB) 的鑒別較困難。本例患者病程中，曾一度誤診為“支氣管擴張伴感染”，曾高度考慮DPB，予大環內酯類治療無效。

圖3 胸部HRCT示：兩肺紋理增多，兩肺下葉見網格影及點狀、磨玻璃樣稍高密度影，右肺中葉、兩下肺病變見多發系軌道征，部分支氣管囊狀擴張、腔內見小液平

DPB是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管的氣道慢性炎癥性疾病。受累部位主要是呼吸性細支氣管以遠的終末氣道[18]。由于炎癥病變彌漫性地分布并累及呼吸性細支氣管壁的全層，故稱之為彌漫性泛細支氣管炎，突出的臨床表現是咳嗽、咳痰和活動后氣促，嚴重者可導致呼吸功能障礙，臨床上易與其他慢性氣道疾病混淆。檢索文獻發現臨床曾報道2例PCD合并DPB者，有研究者認為DPB可能是PCD的肺部表現，而其中的內在聯系尚有待進一步研究證實[19-20]。