結腸癌術后經4年無病生存期轉移至肺部1例

李彭媚 劉 剛 李才弘 劉長路 黃 婷 劉 婭 劉代順

結直腸癌( colorectal carcinoma，CRC) 是全球癌癥相關死亡和發病的主要原因之一，遠處轉移是CRC 患者治療失敗和死亡的主要原因[1]。而大約一半的CRC 患者會發生遠處轉移[2-3]。其中最常見的轉移部位為肝臟，其次為肺部[4]。轉移病灶未進行治療的患者1 ～ 5 年的中位生存率不到5%[5]。研究表明直腸癌較結腸癌更容易發生肺轉移[6]。本文報道我院2018 年4 月收治一例結腸癌術后4 年發生肺轉移的患者，在結腸癌術后經歷長時間的無病生存期后發生肺轉移在文獻中少有介紹，現報告如下。

臨床資料

患者，女，65歲，因“咳嗽伴痰中帶血2個月，加重1周”于2018年04月24日入院。體格檢查：生命體征平穩，淺表淋巴結未觸及異常，專科檢查：氣管居中，胸廓對稱無畸形，呼吸運動兩側一致，無胸膜摩擦感，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，語音傳導無異常。心前區無隆起，未觸及心包摩擦感，聽診心音搏動有力，未聞及雜音。既往史：患者4年前因“結腸癌”于我院行“腹腔鏡結腸癌根治性切除術”，術后病理為“結腸高分化腺癌，各切緣、吻合口近端組織及吻合口遠端組織均未見癌；未見淋巴結轉移”。

入院后完善胸部CT示，見圖1，左肺下葉背段占位性病變，傾向于惡性病變，炎性病變不能除外，建議增強CT和穿刺活檢。肝腎功、血氣分析、肺功能、肺癌腫標、腫瘤五項均未見異常。淺表淋巴結彩超：頸部、雙側頜下探及淋巴結。胸部CT平掃+增強示，左下肺腫塊影，大小約3.5 cm×2.6 cm×3.5 cm大小，邊緣不光滑，周圍見毛刺，增強掃描均勻強化；周圍點片狀模糊影，考慮惡性病變并周圍炎性病變；腹部CT平掃+增強未見明顯異常；頭顱MRI、骨顯像未見腫瘤轉移征象。支氣管鏡：炎性改變。支氣管灌洗液、支氣管刷片未見Ca細胞；支氣管灌洗液、支氣管刷片抗酸染色未查見抗酸桿菌。腸鏡：降結腸息肉。雖然上述檢查不能明確病灶為原發或轉移，但腫瘤為孤立灶，除外手術禁忌證后于2018年5月9日行胸腔鏡探查+中轉開胸左下肺癌根治術，術后病理診斷為：高分化腺癌，可見神經及脈管侵犯，支氣管斷端組織未見腫瘤累及，送檢3枚淋巴結未見腫瘤轉移。免疫組化標記結果，見圖2：細胞角蛋白(CK)廣(+)，CK低(+)，CK8/18(+)，CK20(+)，CK高(-)，CK5/6(-)，CK7(-)，EMA(+)，CEA(+)，CDX-2(+)，絨毛蛋白(Villin)(+)，p40(-)，NapsinA(-)，甲狀腺轉錄因子(TTF-1)(-)，肺表明活性蛋白A(SP-A)(-)， CgA(-)，Syn(±)，S-100(-)，增殖抗原Ki-67 (+、約40%)。術后患者恢復良好，術后病理分期Ⅱa期(pT3N0M0)。

圖1 胸部CT圖

圖2 HE染色及免疫組化圖像(×100)；注：A：HE染色；B：CK20；C：CDX-2

討 論

由于飲食及生活習慣的原因，我國CRC的發病率和病死率均保持上升趨勢，2015年中國癌癥統計數據顯示:我國CRC發病率、病死率在全部惡性腫瘤中均位居第5位，且結腸癌的發病率上升顯著，而多數患者發現時已屬于中晚期[7]。所以對于超過40歲的中老年和有腫瘤家族史的人出現下述癥狀時尤須引起注意，結直腸癌患者最早出現的癥狀常為排便習慣與糞便性狀的改變，多表現為排便次數增加，腹瀉，便秘，糞便中帶血、膿或黏液。腹痛也是早期癥狀之一，常為定位不確切的持續隱痛，或反復腹部不適或腹脹感。當發展到一定階段可出現腹部腫塊或腸梗阻癥狀，表現為不能進食、嘔吐、貧血、消瘦以及腹部出現腫塊等典型癥狀。

遠處轉移是CRC患者死亡的主要原因， Prasanna等[8-9]研究表明，當CRC患者的轉移灶僅限于肺部或肝臟時，其中位總生存期(overall survival, OS)顯著比腦部，骨骼或腹膜轉移患者高，并表明BRAF基因突變在腹膜轉移中發生率較高，在肝臟和肺轉移中發生率較低，而KRAS/RAS基因突變在肺轉移中發生率較高。Rahbari等[10]對DACHS研究中的CRC患者的轉移時間進行分層：轉移時間在診斷為CRC后1個月內(立即)，2至6個月(早期)，7至12個月(中間)和>12個月(晚期)，表明肝轉移率在立即組最高，而肺轉移率在中間組和晚期組中更高。與上述研究相符，本例患者的肺轉移時間屬于晚期組。

未經治療的轉移性CRC患者的預后較差，平均壽命只有5～6個月[8]。確診為結腸癌后，手術治療最為重要，還需要積極的綜合治療。研究表明CRC患者術后輔以多模式治療(如全身化療，放療或轉移性病變的二次手術等)可顯著提高OS，并且表明血清標志物中的癌胚抗原，中性粒細胞與淋巴細胞比率和改良格拉斯哥預后評分(modified Glasgow prognostic score, mGPS)升高是OS較短的重要指標。年齡大，右側結腸癌，mGPS升高是引入術后多模式治療困難的獨立危險因素[11]。GPS很容易根據血清白蛋白和CRP水平來計算，并且可以反映宿主全身炎癥反應[12]。所以對于多發轉移的CRC患者，術前進行mGPS對術后OS和進行多模式治療難度的評估是一種有用的客觀指標。

本例患者的病灶為孤立病灶，且腸鏡、腹部CT均未提示結腸癌術后轉移征象，但患者既往有結腸癌病史，且免疫組化結果示：CDX-2(+)、CK20(+)、Villin(+)、TTF-1(-)、CK7(-)、NapsinA(-)、SP-A(-)。CDX-2是腸特異性轉錄因子[13]；CK20在胃腸道腺癌中表達陽性，在肺腺癌中表達陰性[14-15]；Villin是胰腺癌和胃腸道腺癌的特異性標記物，幾乎100%結腸腺癌表達陽性[16]；CK7在肺腺癌中表達陽性，在胃腸道的腺癌中表達陰性；CDX-2與CK7、CK20、Villin可以聯合使用來確定轉移癌的原發部位[17]。TTF-1主要表達于甲狀腺和肺的上皮細胞中，在大多數肺腺癌中表達陽性；NapsinA在Ⅱ型肺上皮和肺腺癌中表達，大約90%的原發性肺腺癌中表達陽性，可與TTF-1一起鑒別原發性肺腺癌與其他組織源性腺癌；SP-A存在于Ⅱ型肺泡上皮細胞，在支氣管肺泡癌和肺腺癌中均有陽性表達。所以本例患者最后診斷為“結腸肝曲高分化腺癌根治術后 左下肺轉移”。因此在鑒別肺部的孤立病灶是原發或是轉移時，當臨床表現、實驗室和影像學檢查結果無法明確時，那就需要結合病理組織活檢和免疫組化檢查結果來做出綜合分析。

大腸癌的發生是一個時間相對較長的一個過程，從息肉到異形增生再到癌變，一般需要較長時間，這就為大腸癌的普查提供了時間上的可能。關于大腸癌的預防WHO 提出了十六字方針：合理膳食、適量運動、戒煙戒酒、心理平衡。大腸癌治療成功的關鍵是早期發現、早期診斷、早期治療。