肺結(jié)核合并肺栓塞1例

李丹丹 辛 濤 姜 華 南巖東 金發(fā)光

結(jié)核病(tuberculosis, TB)是全球尤其是發(fā)展中國家的重大社會公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重危害人民群眾身體健康。我國是全球30多個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，每年新發(fā)結(jié)核病患者約90萬例，位居全球第3位[1]。2010年我國第五次全國流行病學(xué)調(diào)查顯示：15歲以上人群活動性肺結(jié)核患病率為459/10萬，涂陽肺結(jié)核患病率為66/10萬，菌陽肺結(jié)核患病率為119/10萬[2]。肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是常見致死性血管疾病，因其臨床癥狀多樣性及非特異性而極易被誤診。結(jié)核病是靜脈血栓栓塞癥(venous thrombus embolism, VTE)潛在危險因素，肺栓塞是肺結(jié)核的并發(fā)癥之一。然而肺結(jié)核合并肺栓塞患者的臨床癥狀相互掩蓋，給臨床診斷帶來極大困難。本文報道1例69歲男性肺結(jié)核合并肺栓塞患者并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期進(jìn)一步提高臨床工作者對肺結(jié)核合并肺栓塞的認(rèn)識，降低漏診及誤診率，降低患者死亡風(fēng)險。

臨床資料

患者男性，69歲，農(nóng)民，因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣短20余天”于2018-06-02入院。患者20余天前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃，咳嗽、咳黃痰，活動后氣短，伴頭暈、乏力、盜汗、食欲不振，無胸痛、咯血、痰中帶血，外院診斷為“ 肺炎、肺栓塞”，先后給予“頭孢類、美羅培南、氟康唑”等抗感染治療20余天，同時口服“華法林 2.5 mg/d”抗凝治療8 d，癥狀無明顯緩解。遂來我院就診。病程中氣短呈進(jìn)行性加重，體重下降約5 kg。查體：T 36.6 ℃，P 50次/min，R 18次/min，BP 128/80 mmHg，體重53 kg， BMI 19.71 kg/m2。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。口唇稍紫紺，口腔黏膜光滑無潰瘍。右下肺叩診呈實音，右下肺呼吸音消失，余肺呼吸音粗，未聞及濕羅音及胸膜摩擦音。心率50次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 9.77×109/L，N% 83.4%。CRP 96.23 mg/L。ESR 85 mm/1 h。NT-probnp 763 pg/ml。凝血系列：PT 116 s，PTA 5.9%，INR 10.39，APTT 83.9 s，F(xiàn)ib 4.44 g/L，F(xiàn)DP 7.76 μg/ml，D-D 3.111 μg/ml。腫瘤標(biāo)志物：NSE 31.23 ng/ml，CA125 202.7 U/ml。肝腎功能電解質(zhì)、心肌梗塞標(biāo)志物無明顯異常。PCT陰性。大便潛血陽性。尿常規(guī)、傳染病系列、自身抗體ANA譜、ANCA、抗結(jié)核抗體、呼吸道病原體九聯(lián)檢均陰性。T-spot陽性，G試驗陰性，GM試驗陰性。痰真菌涂片未查見真菌。痰抗酸染色：查見抗酸桿菌。痰結(jié)核桿菌DNA：2.37E+09基因拷貝。痰培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)陰性。血氣分析：pH 7.45，PaO266.6 mmHg，PaCO237.4mmHg，HCO3-25.7 mmol/L。心電圖：竇性心動過緩，異常心電圖，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，T波異常。心臟彩超：左房略大，肺動脈內(nèi)徑略增寬，三尖瓣輕度關(guān)閉不全。下肢靜脈彩超：雙側(cè)小腿肌間靜脈考慮血栓形成，雙側(cè)股總、股淺、股深、腘、大隱、小隱靜脈血流通暢。2018-06-04胸部CT+CTPA：雙肺多發(fā)病變，考慮感染性病變伴右肺中下葉部分不張，結(jié)核可能性大，左肺下葉結(jié)節(jié)影，建議隨診；雙肺上葉肺氣腫，心包及右側(cè)胸膜腔積液，雙側(cè)胸膜增厚；右肺中葉、下葉肺動脈改變，多考慮肺栓塞，左肺下葉肺動脈改變，不除外肺栓塞可能，見圖1～2。

給予左氧氟沙星抗感染及對癥支持治療；肌肉注射維生素K1、靜脈輸注血漿糾正凝血功能紊亂后，給予“利伐沙班片一次15 mg，2次/d”抗凝治療，3周后調(diào)整為“利伐沙班片一次10 mg，2次/d”抗凝治療；給予異煙肼300 mg/d，利福平300 mg/d，乙胺丁醇750 mg/d，吡嗪酰胺1 500 mg/d抗結(jié)核治療。

2018-8-27隨訪，患者無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣短等癥狀，體重較前增加10 kg。復(fù)查CT+CTPA：胸部所見與2018-06-04日片比較：右肺上葉及下葉病變有所吸收，右肺下葉有所復(fù)張，心包及右側(cè)胸膜腔積液有所吸收；肺動脈所見與2018-06-04日片比較右肺下葉肺動脈內(nèi)栓子較前減少，右肺中葉肺動脈顯示不清，左肺下葉肺動脈未見明顯異常。復(fù)查下肢靜脈彩超：雙側(cè)股總、股淺、股深、腘、大隱、小隱靜脈血流通暢，見圖1～2。

圖1 患者CTPA；注：A、B：2018-06-04 CTPA：右肺中葉、下葉肺動脈改變，多考慮肺栓塞，左肺下葉肺動脈改變，不除外肺栓塞可能；C、D：2018-08-24 CTPA：右肺下葉肺動脈內(nèi)栓子較前減少，右肺中葉肺動脈顯示不清，左肺下葉肺動脈未見明顯異常

圖2 胸部CT圖；注：A-D：2018-05-08 CT：右肺多發(fā)斑片狀密度增高影；E-H：2018-06-04 CT：雙肺多發(fā)病變，右肺中下葉部分不張，心包及右側(cè)胸膜腔積液，雙側(cè)胸膜增厚；I-L：2018-08-24 CT：雙肺病變有所吸收，右肺下葉有所復(fù)張，心包及右側(cè)胸膜腔積液有所吸收

討 論

深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)及肺血栓栓塞癥為靜脈血栓栓塞癥在不同部位和不同階段的兩種表現(xiàn)形式。結(jié)核病以肺結(jié)核為主，具有一定的傳染性，較高的病死率及致殘率。Zahn等[3]研究發(fā)現(xiàn)，1.5%的結(jié)核患者合并DVT，不到0.1%的結(jié)核患者合并肺栓塞。在634例尸體解剖研究中發(fā)現(xiàn)111例活動性肺結(jié)核患者，其中27例發(fā)生了肺栓塞(24.3%)。肺栓塞作為肺結(jié)核病死率較高的并發(fā)癥逐漸受到重視。結(jié)核是全身性疾病，除肺結(jié)核外，肝臟結(jié)核、脾臟結(jié)核、回盲部結(jié)核、脊柱結(jié)核合并肺栓塞或DVT也有相關(guān)報道[4-6]。

研究發(fā)現(xiàn)3%～4%的肺結(jié)核患者合并DVT[7]，Robson等[8]發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者PE發(fā)生率為7.38%，也有報道活動性肺結(jié)核患者VTE發(fā)生率小于1%[9]。有研究運用ICD-9-CM編碼通過對27 659 947例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：活動性肺結(jié)核患者PE、VTE發(fā)生率分別為0.95%、2.07%，明顯高于非活動性肺結(jié)核患者(0.27%，0.72%)[10]。然而一項研究發(fā)現(xiàn)：住院的非洲黑種人結(jié)核病合并肺栓塞的發(fā)生率為12.5%[11]。一項報道指出HIV陽性的患者中，PE、TB共病率為71%[12]。我國目前尚無結(jié)核病合并VTE、VTE患者中結(jié)核病構(gòu)成比等相關(guān)大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)。不同國家與地區(qū)結(jié)核合并DVT/PE/VTE的發(fā)生率不一致，可能與不同國家、不同地區(qū)、不同種族結(jié)核病流行情況、VTE防治情況及HIV流行情況、糖尿病流行情況、免疫抑制劑使用情況等有關(guān)。

肺栓塞可在肺結(jié)核的任何階段發(fā)生，即可以發(fā)生在肺結(jié)核診斷之前，也可以發(fā)生在肺結(jié)核抗結(jié)核治療之后；可表現(xiàn)為急性肺栓塞，也可因肺栓塞診斷延誤而呈慢性過程。肺結(jié)核患者合并肺栓塞可能存在以下機制：①危重肺結(jié)核患者血小板聚集的程度和比率增加，為血栓形成提供了必要條件[13]；②危重結(jié)核患者因長期食欲低下導(dǎo)致脫水，脫水后血液粘滯度增加，血流速度減慢，血栓形成風(fēng)險增加[5，14]；③結(jié)核患者單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子A及IL-6等細(xì)胞因子引起肝臟急性時相炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致纖維蛋白原等凝血因子增加；④異煙肼、利福平的殺傷效應(yīng)進(jìn)一步提高了外周單核巨噬細(xì)胞對上述細(xì)胞因子的釋放能力[15-16]。活動性結(jié)核患者除了血漿纖維蛋白原增多之外，還存在反應(yīng)性血小板增多，內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織因子抗原及纖溶酶原激活物抑制劑增多、抗凝血酶Ⅲ減少、蛋白S缺乏等情況[8，17]。部分結(jié)核患者淋巴結(jié)增大壓迫局部靜脈也是肺栓塞形成的重要原因之一[18]。White等[19]對1 366例結(jié)核患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)服用利福平的患者發(fā)生DVT的相對危險度為4.47，3.4%的DVT發(fā)生在抗結(jié)核治療2周后。有研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核治療1月VTE的發(fā)生率為0.6%，其中1/3發(fā)生在治療的第一周[20]。Kouismi 等[21]在2013年對抗結(jié)核治療后發(fā)生DVT的30例患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)5例肺結(jié)核患者合并肺栓塞。抗結(jié)核治療后發(fā)生肺栓塞除上述因素外，還可能與抗結(jié)核治療后發(fā)生免疫重建炎癥反應(yīng)，引起血液中促凝物質(zhì)增多有關(guān)[22]。本例患者發(fā)生肺栓塞除上述因素外，還需考慮胸腔積液對局部血管壓迫導(dǎo)致原位血栓形成可能。

Sharif-Kashani等[9]發(fā)現(xiàn)，TB合并 VTE(n=46)的患者，絕大部分(n=28)沒有其他明顯的VTE相關(guān)危險因素，這類患者大都初始診斷為TB，而后發(fā)生了VTE。活動性肺結(jié)核患者VTE風(fēng)險是非結(jié)核病患者的2.9倍，接近于僅存在一個VTE典型危險因素的患者；活動性肺結(jié)核合并VTE患者院內(nèi)病死率為15%，明顯高于僅患肺結(jié)核(2.7%)或僅患VTE(2.5%)的患者病死率[10]。上述研究提示結(jié)核病可能為VTE獨立危險因素，預(yù)防性抗凝治療有可能使重癥結(jié)核或播散性結(jié)核患者獲益。

異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺是肺結(jié)核一線治療藥物，抗凝治療是肺栓塞的基本治療，肺結(jié)核合并肺栓塞患者在抗結(jié)核治療的同時需抗凝治療。華法林是香豆素類抗凝藥物，以CYP450途徑代謝，利福平是CYP450酶的強誘導(dǎo)劑，可加快華法林代謝，減弱其抗凝效果。利福霉素的誘導(dǎo)作用在用藥2周后最強，可持續(xù)到停藥2周后[23]。利福平與華法林合用時，需增加華法林劑量使INR達(dá)目標(biāo)范圍，如停用利福平，則需逐步減少華法林劑量，在此過程中需加強INR監(jiān)測，避免INR大幅度波動給患者帶來不良影響。利伐沙班、達(dá)比加群均為新型口服抗凝藥物，兩者均為P糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的底物，利福平是P-糖蛋白的誘導(dǎo)劑，利福平與兩者聯(lián)用時會降低其血藥濃度[24]。利伐沙班主要經(jīng)CYP3A4/5和CYP2J2代謝，利福平是CYP3A4強誘導(dǎo)劑，異煙肼是CYP3A4的弱抑制劑，其抑制作用弱于利福平的誘導(dǎo)作用，兩者聯(lián)用時，抑制作用不易觀察，可忽略；利福平與利伐沙班合用時，利伐沙班平均AUC下降約50%,藥效平行降低[23]。為避免抗結(jié)核藥物與抗凝藥物之間相互作用，抗結(jié)核治療同時選擇低分子肝素抗凝治療可能為更優(yōu)的選擇，但仍需警惕肝素誘導(dǎo)的血小板減少。本例患者經(jīng)規(guī)范抗凝及抗結(jié)核治療，癥狀明顯改善，肺動脈內(nèi)栓子較前減少，但未達(dá)到預(yù)期效果，可能與抗結(jié)核藥物、利伐沙班相互作用、或血栓機化有關(guān)，提示此類患者可能需延長抗凝治療時間。

肺結(jié)核合并肺栓塞患者，肺結(jié)核延遲診斷、漏診或誤診可能有以下原因： ①肺栓塞患者在易患因素，咳嗽、發(fā)熱、胸痛、肺部啰音等臨床表現(xiàn)和普通影像檢查中與肺結(jié)核表現(xiàn)相似，容易發(fā)生誤、漏診[25]；②對合并癥認(rèn)識不夠；③痰標(biāo)本送檢率低，大部分痰涂陰或菌陰肺結(jié)核診斷困難，結(jié)核菌培養(yǎng)耗時較長，部分患者在明確診斷前拒絕行診斷性抗結(jié)核治療從而延誤診斷；④部分患者歷經(jīng)包括喹諾酮類藥物在內(nèi)的多種抗菌藥物治療，而喹諾酮類抗生素具有一定程度抗結(jié)核作用，使結(jié)核菌檢出率降低。明確診斷肺栓塞經(jīng)抗凝治療仍有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、咯血，CRP、血沉等炎癥指標(biāo)高時，需進(jìn)一步明確有無合并肺結(jié)核可能。在肺結(jié)核或疑似肺結(jié)核患者中，經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核治療癥狀無改善，需進(jìn)一步行D-二聚體、血氣分析、心臟彩超、CTPA等檢查以除外有無合并肺栓塞可能。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對肺結(jié)核、肺栓塞合并癥的認(rèn)識，重視抗結(jié)核藥物與多種抗凝藥物的相互作用，結(jié)合患者特點制定個體化的抗凝治療方案，在規(guī)范抗結(jié)核治療的同時，增加血栓再通及自溶機率，減少出血風(fēng)險，進(jìn)而提高肺結(jié)核治愈成功率，降低肺栓塞病死率。