反復(fù)氣胸伴雙肺彌漫性囊性病變1例

孫宛君 高夢茹 費(fèi)廣茹 韋 煒 胡曉文

Birt-Hogg-Dubé綜合征(Birt-Hogg-Dubé syndrome, BHDS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳的單基因疾病，主要表現(xiàn)包括皮膚纖維性脂肪瘤，多發(fā)性肺部囊性病變、復(fù)發(fā)性氣胸和腎細(xì)胞癌[1]。肺部囊性病變是BHDS常見的表現(xiàn)，在高達(dá)85%的患者中可見，臨床上易與其他囊性肺病如肺淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis, LAM)等混淆[2]。尤其當(dāng)患者缺乏特征性皮損或腎臟疾病時(shí)，常常會發(fā)生漏診甚至誤診。現(xiàn)報(bào)道一例延誤診斷半年的BHDS，以提高認(rèn)識。

臨床資料

患者女，45歲，農(nóng)民。因“突發(fā)胸悶伴左側(cè)背部針刺樣疼痛1周”于2016年5月7日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，入院前1周提重物后突然起病，病程中無咯血、發(fā)熱等癥狀，輔助檢查：胸片示左側(cè)氣胸。予左側(cè)胸腔閉式引流后癥狀緩解，復(fù)查胸部CT示左側(cè)肺復(fù)張，左側(cè)見多發(fā)囊腔，右側(cè)可見少量氣胸，予拔除胸腔引流管。2016年5月16日患者無誘因下再次出現(xiàn)胸悶，胸部CT示右側(cè)氣胸，雙肺彌漫性囊性病變，見圖1，給予右側(cè)胸腔閉式引流術(shù)后患者胸悶癥狀緩解。其后1個(gè)月內(nèi)患者兩次發(fā)生右側(cè)氣胸，均經(jīng)胸腔閉式引流后緩解。2016年7月12日患者因右側(cè)氣胸復(fù)發(fā)，外院診斷考慮肺淋巴管肌瘤病可能，行胸膜摩擦固定術(shù)和電視輔助胸腔鏡下楔形切除術(shù)，術(shù)中見右肺較大肺大泡，病理結(jié)果回報(bào)示右肺中葉、右肺尖、右下葉內(nèi)外后側(cè)基底段肺大泡，肺組織顯慢性炎，部分肺泡擴(kuò)張、肺間隔斷裂，肺泡腔融合，纖維組織增生。病理結(jié)果排除淋巴管肌瘤病，但未能明確氣胸病因。2016年11月2日患者因反復(fù)氣胸原因未明于我院就診，復(fù)查胸部CT雙肺見彌漫性囊性病變，大小不一，以雙肺基底部多見，見圖2。患者既往體健，否認(rèn)任何基礎(chǔ)疾病、過敏史，無吸煙史或接觸刺激性氣體，病程中完善多項(xiàng)輔助檢查：風(fēng)濕、腫瘤和免疫指標(biāo)陰性，頭顱MRI和腹盆腔CT、超聲心動(dòng)圖未見異常。追問病史，患者母親有左側(cè)反復(fù)氣胸病史，一位舅舅有左側(cè)氣胸病史，其哥哥和子女未見明顯異常，見圖3。鑒于患者中年女性，氣胸反復(fù)發(fā)作，結(jié)合胸部影像學(xué)彌漫性囊性病變和氣胸家族史，考慮罕見病BHD，行血液基因檢測FLCN突變陽性，其基因突變?yōu)閏.1165G>T，患者最終確診為BHDS。本例患者行胸膜固定術(shù)后隨訪2年氣胸未再發(fā)生，肺功能檢查基本正常，復(fù)查胸部CT示無明顯變化。經(jīng)檢查，本例患者并無皮膚和腎臟受累。

圖1 2016年5月16日胸部CT示右側(cè)氣胸，雙肺多發(fā)囊性病變

圖2 2016年11月2日胸部CT示雙肺散在多發(fā)囊性病變

圖3 患者家族遺傳譜中母親左側(cè)復(fù)發(fā)氣胸及舅舅左側(cè)氣胸病史

表1 彌漫性囊性肺病臨床和影像學(xué)特點(diǎn)

注：BHDS：Birt-Hogg-Dubé綜合征；CTD：結(jié)締組織病；LAM：淋巴管平滑肌瘤病；PLCH：肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥；LIP：淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎；VEGF-D：血管內(nèi)皮生長因子-D

討 論

BHDS由三位加拿大醫(yī)生Birt、Hogg和Dubé等于1977年首次報(bào)道[3]。截至2017年，根據(jù)BHD基金會統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，全世界超過600個(gè)家系診斷有BHDS。其中，報(bào)道確診BHDS的患者大多來自歐美，約占3/4，其次為亞洲約占1/4，在報(bào)道的亞洲患者中又以日本占大多數(shù)(73%)。最新一項(xiàng)研究報(bào)道2014年至2017年確診27例BHDS，顯示國內(nèi)仍較為罕見[4]。

BHDS是一種常染色體顯性遺傳病，2001年首次發(fā)現(xiàn)BHD相關(guān)基因位于染色體17p11.2上，隨后研究發(fā)現(xiàn)在BHDS患者FLCN基因突變失活，F(xiàn)LCN基因編碼的卵泡蛋白在皮膚、肺泡上皮和腎單位表達(dá)，具有腫瘤抑制作用[5-7]。2016年2月全世界已發(fā)現(xiàn)183種不同的FLCN突變，包括插入，缺失，錯(cuò)義和無義突變。2017年來自中國BHDS患者FLCN基因突變篩查報(bào)告在27例確診患者中發(fā)現(xiàn)14個(gè)新突變，提示中國BHDS患者可能有不同于歐美患者的突變位點(diǎn)[4]。

BHDS常見三聯(lián)表現(xiàn)包括皮膚異常病變、腎臟惡性腫瘤和肺部病變，Tong等[8]發(fā)現(xiàn)BHDS患者通常在20～30歲出現(xiàn)多發(fā)的白色小丘疹，主要分布在面部和頸部。Murakami等[9]回顧總結(jié)62例亞洲BHDS患者，發(fā)現(xiàn)亞洲患者發(fā)生皮膚病變不足1/3。BHDS患者腎臟病變可發(fā)展為腎細(xì)胞癌，嚴(yán)重威脅生命，包括嫌色細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌和混合型等多種組織病理學(xué)，BHDS患者患腎癌的風(fēng)險(xiǎn)可能在15%～30%[10-12]。本例未發(fā)現(xiàn)腎臟病變，建議成年患者每年定期行影像學(xué)檢測以盡早發(fā)現(xiàn)腎臟惡性腫瘤[1]。

肺部病變是BHDS患者最常見的表現(xiàn)之一，Gupta等[2]研究發(fā)現(xiàn)104例患者中85%的BHDS患者發(fā)現(xiàn)肺部囊性病變，與Murakami等[9]回顧性分析亞洲BHDS患者結(jié)果相近。BHDS患者囊性病變對其肺功能通常無顯著影響，即使胸部CT表現(xiàn)為多發(fā)囊性病變，但BHDS患者可能無胸悶和呼吸困難等表現(xiàn)，肺功能結(jié)果對BHDS診斷意義不大[13]。胸部HRCT可協(xié)助診斷BHDS，其特點(diǎn)如下[14]：①雙側(cè)多發(fā)的圓形或橢圓形囊狀陰影，形狀大小不一；②可見囊壁，薄且均勻；③彌漫性分布，以肺基底部為主；④受累部分肺實(shí)質(zhì)基本正常，部分可能發(fā)生氣胸，不伴有肺結(jié)節(jié)和磨玻璃影。本例患者影像學(xué)上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的氣胸，雙肺散在分布的多發(fā)囊狀陰影，以圓形或類圓形為主，大小不一，壁薄且均勻，主要分布在雙肺基底部，高度符合上述特點(diǎn)。BHDS胸部CT常表現(xiàn)為彌漫性囊性病變，其作為重要診斷線索之一，需與其他肺部彌漫性囊性病變相鑒別[15-16]，見表1。

Gupta等[2]報(bào)道BHDS患者發(fā)生自發(fā)性氣胸風(fēng)險(xiǎn)為76%，其中超過一半的氣胸患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，平均首次發(fā)病年齡為36.5歲。自發(fā)性氣胸患者的研究結(jié)果示BHDS導(dǎo)致的氣胸占5%～10%，且大多數(shù)患者無皮膚病變或腎細(xì)胞癌[17-18]。在后續(xù)調(diào)查中，研究者發(fā)現(xiàn)4例患者有氣胸家族史。氣胸家族史是有別于其他肺部囊性的重要線索之一。Murakami等[9]發(fā)現(xiàn)僅有不到5%的亞洲BHDS患者出現(xiàn)所有3種癥狀。本例患者以氣胸為首發(fā)表現(xiàn)，有氣胸家族史，通過查體和腹部CT也未發(fā)現(xiàn)皮疹和腎細(xì)胞癌。所以，有氣胸家族史的患者出現(xiàn)肺部彌漫性囊性病變，即使無皮疹和腎細(xì)胞癌等提示性肺外表現(xiàn)，仍需高度懷疑BHDS。

治療：除了腎癌的常規(guī)篩查，主要為氣胸的處理。對于氣胸首次發(fā)作且未確診的患者，若癥狀較重且影像學(xué)提示肺壓縮面積>30%,通常采取胸腔穿刺抽氣或閉式引流等保守治療[19]。由于BHDS引起的氣胸復(fù)發(fā)率高，需盡早采用胸膜固定術(shù)或胸腔鏡手術(shù)治療。相對內(nèi)科保守治療，胸膜固定術(shù)可顯著降低氣胸復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[2]。胸膜覆蓋技術(shù)是一種用于治療氣胸并減少其復(fù)發(fā)的新手術(shù)方法。Ebana 等[20]報(bào)道了1例BHDS復(fù)發(fā)性氣胸患者在胸腔鏡下成功應(yīng)用胸膜覆蓋技術(shù)治療氣胸。然而目前這項(xiàng)技術(shù)尚未完全成熟，仍缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)支持。本例術(shù)前3個(gè)月內(nèi)共發(fā)生4次氣胸，胸膜固定術(shù)后隨訪2年氣胸未再復(fù)發(fā)。

從本例患者診治過程中得到的啟示： ①對于反復(fù)自發(fā)性氣胸患者，應(yīng)及時(shí)完善胸部HRCT檢查；②病因不明的反復(fù)氣胸伴雙肺彌漫性囊性病變患者，臨床醫(yī)師不能忽視詢問家族史；③疑似BHDS的患者應(yīng)接受FLCN基因檢測。