肺癌合并血栓栓塞性疾病的炎癥變化及與預后相關性

陳艷麗 李王平 金發光 王 寧 李文潔

肺癌屬于常見惡性腫瘤，其發病率和病死率增長趨勢顯著。美國癌癥協會在《CA：臨床醫生癌癥雜志》預測2018年美國新發癌癥人數將達到170萬，其引致死亡率約70萬例，死亡率及發病率人數最高的為肺癌[1-2]。環境污染、煙草煙霧、飲食習慣、吸煙人群、結核菌感染、肺部受到破壞等是引起肺癌的主要因素[3-5]。隨著肺癌發病率升高，肺癌合并血栓栓塞癥的患者人數也在不斷增長，而該病發病率高且治療難度較大，給患者預后帶來諸多不利影響[6]。如何有效治療肺癌合并血栓栓塞性疾病，一直是眾多學者研究的熱點。肺癌合并血栓栓塞的機理作用雖然復雜，但隨著分子生物學研究發展領域的進步，炎癥因子在肺癌血栓栓塞中的作用已逐漸被認識[7]。有研究顯示，炎癥反應在動靜脈血栓發展過程的病理生理學中發揮重要作用[8]。為此，本文探討炎癥變化與肺癌合并血栓栓塞性疾病治療預后的相關性，旨在為尋找肺癌合并血栓栓塞性疾病的早期治療提供一種新的思路。現將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年9月至2018年9月期間在收治于空軍軍醫大學唐都醫院呼吸內科進行治療肺癌合并血栓栓塞疾病的患者作為研究對象。 最終符合納入標準的患者共48例，設為觀察組，其中男28例，女20例，年齡32～68歲，平均年齡(49.67±18.82)歲。另選取同一期間在我院進行健康體檢人群作為研究對比，其體檢結果為健康者共66例，為健康組，其中男42例，女24例，年齡32～66歲，平均年齡(48.52±17.32)歲。納入標準：①經CT引導下肺穿刺活檢和支氣管鏡活檢等相關檢查確診為原發性肺癌；②靜脈血栓均經彩超檢查和CT肺動脈血管造影檢查確診為肺血栓栓塞；③KPS評分>70分；④年齡>20歲<70歲；⑤患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①有精神病患者；②妊娠、哺乳期婦女；③伴有臟器功能不全或全身感染疾病者；④近7 d內有輸過血或血制品等者；⑤近1個月內服用過影響凝血功能的藥物者。觀察組與健康組的性別、年齡資料對比差異(P>0.05)無統計學意義，具有可比性。

二、檢測方法

1. 檢測標本制備： 采集所有入組對象的清晨空腹肘靜脈血10 ml，靜置10 min，放置4 ℃保存，離心處理，離心半徑9.4 cm，3 000 r/min，離心10 min，收集上清液，冰上分裝后-80 ℃冰箱保存備用。

2. 炎癥因子檢測： C反應蛋白(C reactive protein, CRP)含量采用免疫比濁法進行檢測(儀器：瑞士羅氏公司cobasc 602)(hs-CRP參考值<0.05 mg/L)；降鈣素原(procalcitonin, PCT)含量采用雙抗體夾心免疫發光法檢測(瑞士羅氏公司，cobasc 702)。

3. 觀察指標分析： 詳細記錄兩組對象的炎癥因子指標檢測結果(CRP、PCT)，對比分析兩組的炎癥因子指標差異。應用ROC曲線分析觀察組炎癥變化與預后的相關性。

四、統計學方法

結 果

一、觀察組和健康組的炎癥因子指標對比

觀察組的CRP與PCT指標均顯著高于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組和健康組的炎癥因子指標對比

二、患病組所有對象的炎癥變化與預后的相關性ROC曲線分析

炎癥因子指標(CRP、PCT)預后AUC曲線面積分別為：CRP(0.688)，PCT(0.648)，見圖1；我們通過最大約登指數(Youden index)計算得出炎癥因子指標最大AUC面積相應參數截止值的敏感性及特異性，其中CRP截止值為31.35(敏感度=0.797，特異性=0.549，P=0.031)； PCT截止值為2.11(敏感度=0.593，特異性=0.686，P=0.037)。

圖1 ROC曲線

討 論

近年來肺癌發病率呈速增長趨勢顯著，中國屬于肺癌高發區國家，據統計我國每年肺癌發病率約達60萬例，其所致死亡率達到30.5/10萬例[9]。肺癌并發血栓栓塞性疾病的發生率比正常人群要高20倍[10]。血栓栓塞癥的死亡率目前已經占腫瘤患者中死亡率第二位[11]。目前肺癌的治療方法主要為放療、化療、靶向治療等手段。但是小細胞肺癌患者的生存期延長并不多[12]。

炎癥反應會刺激活化血小板，活化血小板聚集在腫瘤細胞周圍，形成腫瘤細胞和血小板復合物[13]，參與血栓形成。當血栓的脫落即引發動脈系統栓塞。當患者肺動靜脈發生栓塞時，肺組織會因缺血而發生炎癥反應，炎癥細胞組織在栓塞局部位置聚集，刺激血管內各類細胞因子參與血栓發展過程，從而推動了肺癌合并血栓栓塞癥的發展及演變。為此在肺癌合并血栓栓塞癥治療過程中需對炎癥因子進行有效的檢測，血漿超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平升高及降低變化與疾病呈正相關，也是監測疾病治療過程的標志之一。血栓栓塞癥發生后的內皮細胞受損成為hs-CRP水平變化的主要原因，血栓斑塊被激活后的巨噬細胞分泌TNF-α、IL-6、IL-1等相關細胞因子，進而促進肝臟合成hs-CRP。TNF-α細胞因子級聯反應具有多種生物學作用，其在肺組織受損過程中引誘各類細胞因子產生，是機體炎癥反應的分子生物標志物。IL-1β在內皮細胞發生巨噬細胞樣改變中起到重要作用，嚴重影響纖溶及凝血平衡，導致抗血栓失去活性，同時分泌細胞間的血小板活化因子、黏附分子等細胞因子，促進血小板聚集。是機體炎癥反應的分子生物標志物。IL-6主要參與肺癌合并血栓栓塞癥后繼發過程，其可刺激肝細胞產生纖溶酶原，進而激活物抑制劑，當纖溶酶原和活物抑制劑結合會使前者失去活性，降低纖溶功能，促進血小板形成。IL-10在免疫反應和炎癥反應發展過程中扮演重要角色，其主要是抑制炎癥因子，控制炎癥反應，減少細胞因子釋放，控制前炎癥遞質，能有效發揮抗炎作用。為此肺癌合并血栓栓塞性疾病的預后相關性炎癥水平變化有著密切關聯因素。與本次研究結果基本一致。

本次研究觀察患病組的CRP與PCT指標均顯著高于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)。炎癥因子指標(CRP、PCT)預后AUC曲線面積分別為：CRP(0.688)，PCT(0.648)；其中CRP截止值為31.35(敏感度=0.797，特異性=0.549，P=0.031)； PCT截止值為2.11(敏感度=0.593，特異性=0.686，P=0.037)。

綜上，肺癌合并血栓栓塞性疾病的炎癥變化與預后存在相關性。患者炎癥水平越差，病情就變得越重，預后也就越差。為此，在臨床上對肺癌合并血栓栓塞性疾病患者的治療過程中，應結合患者的炎癥變化進行早期診斷、危險分層及預后有重要的臨床意義。