非小細胞肺癌患者凝血功能變化與腫瘤惡性程度相關性分析

劉 娜 閆 可 卞家蓉 桑琳莉

肺癌是目前全球范圍內位列第一的常見新發和死亡惡性腫瘤，確診時80%肺癌患者已屬晚期，5年生存率低于15%，嚴重威脅人類的健康[1-2]。惡性腫瘤患者普遍存在高凝狀態，易導致血栓形成，比如肺栓塞，是導致惡性腫瘤患者死亡的重要因素之一[3-5]。近年來研究發現，凝血功能的紊亂可能與惡性腫瘤的發生發展相關，與臨床療效及預后有一定的相關性[6-7]。因此，惡性腫瘤凝血功能的變化及是否早期需要抗凝治療，越來越受到國內外臨床醫生的重視[8-9]。惡性腫瘤的高凝狀態發生機制復雜，主要是與腫瘤的生物學特征密切相關，從而導致凝血纖溶系統紊亂[10]。腫瘤細胞能分泌較多的組織因子、促進促凝活性物質釋放，并且通過與血管內皮細胞、血小板、單核巨噬細胞相互作用，導致機體的高凝狀態。研究表明，高凝狀態下纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、血小板(platelet, PLT)與癌細胞可形成微血栓，腫瘤細胞可因此逃避免疫攻擊，導致腫瘤轉移[11-12]。本文回顧性分析非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)患者凝血指標變化的特點，探討凝血指標與非小細胞肺癌臨床病理特征的關系，及化療對腫瘤高凝狀態的影響。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年1月至2018年10月在江蘇省蘇北人民醫院住院治療的首診NSCLC患者99例作為觀察組，其中男55例，女44例，平均年齡(60.72±9.29)歲。同時選取同期于本院體檢且合格的40例健康者納入對照組，男36例，女4例，平均年齡(41.25±6.02)歲。觀察組中，鱗癌23例，腺癌76例。無淋巴結轉移(N0)患者50例，淋巴結轉移(N1-3)患者49例。肺/胸膜轉移患者14例，肺/胸膜外轉移患者13例。根據第八版的TNM肺癌分期[國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control, UICC)2017分期標準]分為Ⅰ期(26例)、Ⅱ期(22例)、Ⅲ期(24例)、Ⅳ期(27例)。Ⅲ期、Ⅳ期患者均經常規化療(培美曲塞+鉑類/多西他賽或吉西他濱+鉑類)2周期后，根據RECIST標準評估療效，臨床獲益組(CR+PR+SD)42例，臨床進展組(PD)9例。近期發生腦梗、心梗及原發或繼發血液性疾病等疾病，口服抗凝劑、阿司匹林，靜滴肝素等情況不納入。

二、觀察方法

收集患者首次入院時凝血指標：凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、凝血酶時間(thrombin time, TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)、凝血酶原時間國際標準化比率(international standardized ratio of prothrombin time, INR)、D-二聚體(D-dimer, D-D)、血小板(platelet, PLT)，化療2周期后各項凝血指標。

儀器與試劑：凝血試驗由日本 SYSMEX 公司生產的 CS-5100全自動血凝儀。血小板計數由邁瑞公司生產的BC-6800血細胞分析儀。

三、統計學方法

結 果

一、兩組凝血指標比較

與對照組相比，觀察組PT、INR明顯縮短，FIB、D-D水平明顯升高，見表1。

二、NSCLC患者凝血指標與臨床病理特征的關系

NSCLC患者中，鱗癌比腺癌PT、FIB、APTT、INR水平明顯升高，而TT、D-D、PLT差異無統計學意義；Ⅳ期比Ⅰ-Ⅲ期患者PT、FIB、APTT水平明顯升高，其他凝血指標TT、INR、D-D、PLT差異無統計學意義；與N0患者比較，N1-3患者PT、FIB、APTT明顯升高，TT、INR、D-D、PLT差異均無統計學意義；NSCLC存在胸膜/肺外轉移患者凝血功能指標與未發生胸膜/肺外轉移患者相比，差異無統計學意義，見表2。

三、NSCLC患者化療前后凝血功能指標比較

在臨床獲益的NSCLC患者中PT、INR、D-D化療后縮短，TT化療后延長，FIB、APTT、PLT差異均無統計學意義，見表3。在臨床進展的NSCLC患者中，化療前后PT、FIB、TT、APTT、INR、D-D、PLT差異均無統計學意義，見表4。

討 論

正常機體的凝血系統與抗凝血系統處于一個動態平衡狀態，病理情況下，這種動態平衡被打破，導致機體的高凝狀態，繼發血栓形成或出血，影響預后[13]。腫瘤患者中95%以上會出現凝血系統相關檢查的異常，在晚期肺癌、胃腸道惡性腫瘤中更加明顯[14-15]。惡性腫瘤患者病程中會出現凝血及纖溶功能的異常，其發生機制復雜，部分仍沒有完全闡明。但已有研究發現，凝血功能異常可能與惡性腫瘤發生及進展過程有關[16-18]。

表2 NSCLC患者臨床病理特征與凝血功能相關指標的關系

注：PT:凝血酶原時間;FiB:纖維蛋白原;TT:凝血酶時間;APTT:活化部分凝血活酶時間;INR:凝血酶原時間國際標準化比率;D-D:D-二聚體;PLT:血小板

表1 兩組凝血功能相關指標的比較

注：PT：凝血酶原時間；FiB：纖維蛋白原；TT：凝血酶時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；INR：凝血酶原時間國際標準化比率；D-D：D-二聚體；PLT：血小板

表3 NSCLC臨床獲益組化療前后凝血功能相關指標比較

注：PT:凝血酶原時間;FiB:纖維蛋白原;TT:凝血酶時間;APTT:活化部分凝血活酶時間;INR:凝血酶原時間國際標準化比率;D-D:D-二聚體;PLT:血小板

表4 NSCLC臨床進展組化療前后凝血功能相關指標的比較

注：PT:凝血酶原時間;FiB:纖維蛋白原;TT:凝血酶時間;APTT:活化部分凝血活酶時間;INR:凝血酶原時間國際標準化比率;D-D:D-二聚體;PLT:血小板

腫瘤細胞在轉移過程中，一方面浸潤血管入血形成轉移灶，另一方面破壞血管內皮基底膜，導致其抗血栓能力下降，促進血液的高凝狀態[19-20]。而高凝狀態下的機體，血液粘稠度增高，正常組織的血流灌注減少，出現一系列代謝障礙，更有利于腫瘤細胞的生長和浸潤[21]。因此，在臨床中對NSCLC患者凝血功能進行檢測和分析，可間接反映腫瘤的活動狀態，為接下來的診療方案提供依據。

本文結果顯示，與對照組相比觀察組PT、INR明顯縮短，FIB、D-D水平明顯升高。PT是外源性凝血系統功能的指標，INR是國際標準化比率，FIB是纖維蛋白原量的指標，D-D是交聯纖維蛋白降解產物，這四項指標的異常表明NSCLC患者體內的高凝狀態，更容易形成靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)[22]。本文進一步對NSCLC患者按病理類型進行分析，發現肺鱗癌較肺腺癌患者APTT、PT、FIB、INR更高，差異具有統計學意義；研究報道肺鱗癌患者的VTE發病率高于肺腺癌患者[23]。這與本文中肺鱗癌患者APTT、PT、INR更高是一致的，而FIB的升高可能與收集的肺鱗癌患者多為Ⅳ期有關，尚需更大樣本闡述FIB與NSCLC病理類型之間的關系。在相關肺癌靜脈血栓栓塞危險因素研究中發現，肺癌分期是肺癌患者發生VTE的危險因素之一，肺癌晚期患者發生VTE的風險較高[24-25]。本文中NSCLC患者Ⅳ期比Ⅰ-Ⅲ期FIB水平高，且FIB均值大于4 g/L，比正常值高，表明Ⅳ期NSCLC患者凝血水平更加異常，肺癌分期晚凝血指標存在異常，與相關研究結論一致[26]。與此同時NSCLC患者淋巴結轉移情況中，N1-3患者FIB比N0患者明顯升高，且FIB均值大于4 g/L。FIB是一種急性期反應凝血蛋白，作為重要的凝血因子參與內外凝血系統，促進血栓形成。同時亦有報道證實FIB通過促進腫瘤細胞與血小板之間的粘附力，使腫瘤細胞逃脫機體的免疫監視，形成遠處轉移。本文認為FIB的水平對于預測NSCLC分期及淋巴結轉移中具有一定的作用。Ⅳ期NSCLC患者中有無肺/胸膜外轉移，尚無法預測肺惡性腫瘤與凝血水平異常的關系。血小板作為血栓形成的重要成員，有研究表明血小板可與前列腺素作用于血管，增加血管通透性，促進腫瘤細胞轉移到血管外的正常組織；此外，高凝狀態下的血小板可增加腫瘤周圍組織血管分布，增加腫瘤組織血供，促進腫瘤進展。本文中與健康對照組相比，觀察組PLT的升高雖沒有統計學意義，但Ⅲ、Ⅳ期經常規化療2周期臨床獲益組其PLT的水平有下降的趨勢。經常規化療2周期后的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者中，臨床獲益組凝血PT、INR較化療前縮短，TT較化療前延長，P值均<0.05，差異有統計學意義。本文發現化療雖能使一部分患者獲益，但同時可增加患者繼發VTE的風險。

綜上所述，NSCLC患者多數合并血液高凝狀態，且與腫瘤的浸潤轉移、病理類型有一定的相關性。對于化療獲益的患者，化療后血液高凝狀態并未得到緩解，可能進一步增加，因此對于晚期NSCLC患者化療的同時使用抗凝治療可為患者帶來更大的獲益。