氨甲環酸減少圍手術期失血聯合利伐沙班抗凝在股骨轉子間骨折手術中的應用

陳碩，陳昌禮，銀保，馬寬

我國正在逐步進入老齡化社會，隨之而來的骨質疏松癥所致的股骨轉子間骨折的發生率也在迅速增長。過去常采用非手術治療的方式處理股骨轉子間骨折，因病人并發各種合并癥而預后較差。因此，現在大部分學者推薦手術治療。隨著研究的不斷深入和內固定方式的不斷更新，目前股骨近段防旋髓內釘（proximal femoral nail antirotation，PF?NA）逐漸成為股骨轉子間骨折手術治療的主流方式。然而，如果術后不進行系統的抗凝治療，老年髖部骨折手術的病人發生靜脈血栓栓塞的風險非常大：髖部骨折術后造影發現，下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的發生率高達50%，其中27% 是近端DVT。利伐沙班是應用于臨床的第一種口服Ⅹa 因子抑制劑。四期、非干預、開放隊列研究XAMOS 的結果證實，采用利伐沙班抗凝，術后血栓栓塞和出血事件的發生率較低，等于或低于皮下注射依諾肝素。另一方面，雖然PFNA是一種微創手術，但術后的隱形失血卻不容忽視，可能因失血并發貧血以及貧血導致的感染等并發癥。目前，抗纖維蛋白溶解藥氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）用于骨科關節置換術及脊柱大手術中止血的安全性和有效性已經得到了臨床證實。而PFNA圍手術期使用TXA，術后序貫采用利伐沙班預防血栓則未見報道。本研究的目的是評估老年骨質疏松性股骨轉子間骨折的病人行PFNA 內固定術，在采用利伐沙班預防血栓的同時，聯合應用TXA 的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年12 月至2018 年12 月在都江堰市醫療中心骨科治療的老年股骨轉子間骨折病人78例，所有病人均由同一治療組醫生采用PFNA 閉合復位內固定治療，并接受利伐沙班的預防血栓治療，其中41例圍手術期聯用TXA止血治療（觀察組），37例未使用TXA 治療（對照組）。觀察組中男性12 例，女性29 例；年齡（75.37±6.50）歲，年齡范圍為65～92 歲；骨折按Evans-Jensen 分型：Ⅰ型2 例，Ⅱ型12 例，Ⅲ型6 例，Ⅳ型18 例，Ⅴ型3 例；合并糖尿病6 例，高血壓病14 例，慢性阻塞性肺部疾病10 例，貧血17 例；傷后至手術平均時間3.9 d，時間范圍為2～10 d。對照組中男性11例，女性26例；年齡（74.84±7.54）歲，年齡范圍為60～89歲；骨折按Evans-Jensen 分型：Ⅰ型3 例，Ⅱ型11 例，Ⅲ型5 例，Ⅳ型16 例，Ⅴ型2 例；合并糖尿病5 例，高血壓病13例，慢性阻塞性肺部疾病10 例，貧血16 例。傷后至手術平均時間3.7 d，時間范圍為2～9 d。兩組性別、年齡等一般資料比較，均差異無統計學意義（

P

> 0.05），具有可比性。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

納入標準：（1）單側股骨轉子間骨折；（2）新鮮閉合骨折（骨折后10 d 內手術）；（3）病人或近親屬簽署知情同意書。排除標準：（1）年齡<60 歲；（2）合并多發損傷或多發骨折；（3）病理性骨折；（4）存在TXA 或利伐沙班使用禁忌證者；（5）凝血功能障礙病人（術前血小板<50×10/L，國際標準化比率>1.4或活化部分凝血酶時間>1.4 倍正常值）；（6）有動靜脈血栓栓塞性疾病史病人（如腦血管意外、深靜脈血栓形成或肺栓塞）；（7）伴有嚴重合并癥的病人［如嚴重缺血性心臟病（美國紐約心臟病協會分級Ⅲ級或Ⅳ級）、心肌梗死］等。

1.2 治療方法

所有病人均由同一治療組醫生采用PFNA 閉合復位內固定治療，手術采用相同的標準化入路及手術方式。對照組術后6 h 口服利伐沙班（拜耳醫藥保健股份公司，批號JX20080077 批次430235）10 mg，每天1次，持續到術后28 d。觀察組在切皮開始時靜脈滴注TXA（成都倍特藥業有限公司，批號H20030625，批次171101）1 g，術后5 h再次靜脈滴注1 g，術后口服利伐沙班方案同對照組。所有病人術后2 d 復查血常規，術后7～10 d 行下肢血管彩超檢查。記錄并比較兩組病人術中顯性失血量（根據術中紗布濕重法及術中吸引瓶吸引量計算）、術中隱性失血量（根據兩組病人術前血紅蛋白以及術后2 d 血紅蛋白水平評估）、輸血病例數、切口愈合情況、術中術后并發癥發生情況等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件包進行分析。計量資料采用

x

ˉ±

s 表示，

組間比較采用兩獨立樣本

t

檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗或Fisher 確切概率法；

P

< 0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組出血指標比較

兩組術前血紅蛋白比較，差異無統計學意義（

P

> 0.05），具有可比性。觀察組術中顯性失血量低于對照組（

P

< 0.01）。觀察組術后2 d血紅蛋白高于對照組（

P

< 0.05）。見表1。

表1 接受利伐沙班預防血栓治療的老年股骨轉子間骨折病人78例出血指標比較/± s

2.2 兩組輸血指標比較

因術后血白蛋白水平低于60 g/L，觀察組有3 例輸入紅細胞懸液1.5 U，對照組有10 例輸入紅細胞懸液1.5～4.0 U，兩組輸血率（7.32% 比27.03%）比較，差異有統計學意義（

P

=0.031）。

2.3 兩組術后并發癥比較

兩組所有病人均順利完成手術，術中無血管、神經損傷；術后切口均Ⅰ期愈合，無再骨折、肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成等并發癥發生。所有病人均順利出院。

3 討論

我國正在步入老齡化社會，股骨轉子間骨折作為骨質疏松性易發生的骨折之一，其發病率呈上升趨勢。PFNA 作為一種微創治療手段，具有手術創傷小，手術時間短，出血相對較少，恢復快等諸多優點，可大大降低因非手術治療病人長期臥床導致的墜積性肺炎、深靜脈血栓形成、壓瘡等并發癥，目前已廣泛應用于臨床老年骨質疏松性股骨轉子間骨折的治療。然而，PFNA 作為一種髓內固定方式，由于在骨髓腔反復操作與破壞，以及主釘植入時增加了髓腔內壓，尤其是不穩定型骨折中，促進了骨髓中脂肪滲入血管中，最終導致病人隱性失血增加。而出血對于老年病人而言，更可能導致術后貧血，病人容易發生感染，或因高齡病人臥床時間過長，發生肺栓塞及下肢深靜脈血栓等并發癥，阻礙病人康復甚至威脅病人生命。

TXA 是一種于20 世紀70 年代開始應用于臨床的一種人工合成抗纖維蛋白溶解藥，在血漿中的半衰期較短，約為2 h。靜脈內給藥后5～15 min內可達到血漿峰值水平，治療水平可維持6～8 h，可實現高效止血。目前已經證實，TXA 應用于骨科大型手術（如髖、膝關節置換及脊柱手術）以及股骨粗隆間骨折可以減少出血、降低輸血率或輸血量?？紤]到TXA 具有很好的安全性和有效性，我們利用其止血效果確切，又具有不干擾凝血機制的優點，用于股骨轉子間骨折手術治療中，減少圍手術期失血。

利伐沙班是第一種口服Xa因子直接抑制劑，能高度選擇性地直接抑制呈游離或結合狀態的Xa 因子，產生抗凝作用，其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩定，口服方便，出血風險低的特點。盡管在預防VTE 方面具有確切臨床療效，但也有學者認為，利伐沙班有增加術后出血的風險。這樣的風險對于老年病人無疑是非常危險的。但是，上述研究都是單獨應用利伐沙班，而沒有聯合使用TXA 止血。我們考慮，需要在圍手術期平衡抗纖溶藥與抗凝血藥的應用，減少病人的出血量、降低輸血率，又不增加病人發生VTE 的風險，保障醫療安全。

氨甲環酸的藥代動力學為靜滴1 h 后血藥濃度可達峰值；4 h 后開始衰減。治療劑量下，血清抗纖溶活力可維持7～8 h。而利伐沙班則是口服2～4 h 達到血藥濃度峰值。老年骨質疏松性股骨轉子間骨折圍手術期應用TXA 后序貫應用利伐沙班，理論可行。

目前，在骨科手術中聯合應用TXA 與利伐沙班的報道不多。Clavé 等報道在初次全髖關節置換術中應用利伐沙班預防血栓聯合TXA 止血安全、有效。 Wood 等的研究表明，全膝關節置換術的病人常規采用利伐沙班抗凝，同時應用TXA 止血，其輸血率從10.5%降低至3%。隨后，又有兩位學者的研究證實，全膝關節置換術中聯合應用TXA 和利伐沙班，可有效降低術后失血及輸血率，有效預防血栓事件發生。而Wang 等更進一步指出，單獨使用利伐沙班的病人發生傷口血腫和瘀斑的比例更高。然而，在股骨轉子間骨折的圍手術期治療中，聯合應用利伐沙班和TXA，以期減少圍手術期失血，同時預防下肢靜脈血栓，國內外未見文獻報道。

本研究結果說明，與未使用TXA 的對照組比較，觀察組在圍手術期加用TXA 可有效降低術中及術后失血，減少術后輸血，聯合使用利伐沙班也未增加出血及輸血，并且無血栓事件發生，說明二者的聯合使用，用于PFNA 的圍手術期治療，具有較好的安全性和有效性。

本研究的局限性主要在于回顧性研究本身可能存在選擇偏倚和混雜偏倚，從而影響結果的判斷，并且樣本量相對較少。另外輸血會干擾血紅蛋白的檢測。下一步的工作需要進行前瞻性的雙盲研究并加大樣本量，另外單獨分析輸血病例的情況，進一步印證上述結論。