男性2型糖尿病血尿酸水平與胰島β細胞功能的相關性

何銀輝，付麒，楊濤

（1.南京醫科大學第一附屬醫院 內分泌科，江蘇 南京 210029；2.麗水市中心醫院 內分泌科，浙江麗水 323000）

2型糖尿病、高尿酸血癥為常見慢性疾病，兩者患病率逐步增長[1-2]。2型糖尿病合并高尿酸血癥的患病率高達33.8%[3]。高尿酸血癥是2型糖尿病發生的獨立危險因素[4]。胰島素抵抗是2型糖尿病、高血壓病、肥胖癥及代謝綜合征等疾病共同的病理生理機制[5]。2型糖尿病高尿酸組的穩態模型胰島素抵抗指數（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）高于非高尿酸組[6-7]。高尿酸血癥對胰島β細胞分泌功能的影響仍有爭議。研究發現非糖尿病高尿酸患者胰島素AUC降低[8]。然而有研究提示高尿酸患者胰島β細胞第一、第二時相分泌、β細胞功能指數及HOMA-IR高于對照組[9]。不少研究[7，10]表明合并高尿酸的2型糖尿病胰島β細胞分泌功能高于單純2型糖尿?。辉谂?型糖尿病中得到證實[11]。

有研究提示男性2型糖尿病高尿酸組胰島β細胞分泌功能優于非高尿酸組[12]。本研究旨在探討男性2型糖尿病血尿酸與胰島β細胞功能的相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 研究對象均來自2014年12月至2016年4月于南京醫科大學第一附屬醫院內分泌科住院的男性2型糖尿病患者。高尿酸血癥診斷標準參照第8版內科學，血尿酸＞420 μmol/L為高尿酸血癥。依據血尿酸水平分成高尿酸組及正常尿酸組。記錄患者姓名、性別、年齡、病程及藥物使用情況等，測量血壓、身高、體質量并計算BMI。入院后患者均停用口服降糖藥，改為胰島素降糖治療。納入標準：所有患者均符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標準，并且適合穩態模型2（HOMA2）軟件計算要求（其軟件計算要求，3.0 mmol/L＜空腹血糖＜25 mmol/L，200 pmol/L＜空腹C肽＜3500 pmol/L）。排除標準：其他類型的糖尿病患者；使用影響尿酸水平藥物；腎功能不全（Cr＞110 μmol/L）；肝功能不全（ALT＞200 U/L）；心力衰竭者；惡性腫瘤者；發熱、高滲性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 實驗室檢測 使用全自動生化分析儀（Beckman Coulter，美國）測定肝腎功能、血糖、血尿酸、血脂等指標。使用離子交換高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。ELISA法檢測胰島自身抗體（islet autoantibodies，IAA）[谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase autoantibodies，GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（insulinoma-associated protein 2 autoantibodies，IA-2A）、胰島細胞抗體（islet cell autoantibodies，ICA）、胰島素自身抗體（insulin autoantibodies，IAs）]。GADA、ICA、IA-2A試劑盒購于德國歐蒙生物技術公司，IAs試劑盒購于美國Biomerica公司。操作程序嚴格按試劑說明書執行，詳見既往文獻描述[13]。GADA、ICA、IA-2A及IAs四種抗體中至少有一種抗體陽性定義為IAA陽性。GADA、ICA、IA-2A及IAs四種抗體均陰性定義為IAA陰性。

1.3 胰島β細胞功能評估 以標準饅頭餐負荷試驗評估胰島β細胞功能，使用胰島素治療后空腹血糖控制在10 mmol/L以下時行標準饅頭餐負荷試驗。葡萄糖氧化酶法測定空腹及餐后30、60、120、180 min血糖（G0、G30、G60、G120、G180）?；瘜W發光法（羅氏診斷，瑞士）檢測空腹及餐后血清C肽（C0、C30、C60、C120、C180）。AUC使用梯形公式計算。CpAUC180=0.25×C0+0.5×C30+0.75×C60+C120+0.5×C180。GAUC180=0.25×G0+0.5×G30+0.75×G60+G120+0.5×G180。iCpAUC180=CpAUC180-3×C0。iGAUC180=GAUC180-3×G0。HOMA2-%β（homeostasis model assessment 2-%β）和HOMA2-IR使用HOMA2軟件計算，軟件下載網址為http∶//www.dtu.ox.ac.uk。HOMA2-%β反映基礎胰島素分泌，HOMA2-IR評估胰島素抵抗。分泌功能相關指標：①△C30、△C30/△G30評價早時相胰島素分泌；計算公式：△C30/△G30=（C30-C0）/（G30-G0）。②CpAUC180、CpAUC180/GAUC180、iCpAUC180、iC-pAUC180/iGAUC180評價總時相胰島素分泌。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行統計學分析，各組數據均進行正態性檢驗。正態分布計量資料以±s表示，非正態分布的數據經自然對數轉換（1n）后進行分析。2組間的比較用獨立樣本t檢驗。計數資料以百分率表示，用χ2檢驗。相關分析用Pearson相關進行分析。用一般線性模型進行多個變量的相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組人群基線特征比較 2組間年齡、病程、血壓、HbA1c、ALT、TC及IAA陽性率差異均無統計學意義（P＞0.05）；而BMI、Cr、TG差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組胰島β細胞功能比較 與正常尿酸組比，高尿酸組HOMA2-IR、HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180和iC-pAUC180/iGAUC180更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

校正2組間差異后，與正常尿酸組比，高尿酸組HOMA2-IR（F=0.396，P=0.046）、HOMA2-%β（F=7.771，P=0.006）、△C30/△G30（F=4.530，P=0.034）、CpAUC180（F=7.348，P=0.007）和iCpAUC180/iGAUC180（F=11.570，P=0.001）仍較高，差異有統計學意義。

表1 2組患者基線特征比較（±s）

表1 2組患者基線特征比較（±s）

項目 正常尿酸組（n=460）高尿酸組（n=50） P年齡（歲） 56.05±12.46 54.76±15.07 0.497糖尿病病程（年） 7.25± 6.19 7.91± 7.06 0.481 BMI（kg/m2） 25.55± 3.09 27.83± 4.05 ＜0.001收縮壓（mmHg） 133.86±18.46 136.60±20.06 0.324舒張壓（mmHg） 80.68±11.88 82.62±14.16 0.282 HbA1c（%） 8.90± 2.00 8.42± 2.24 0.111 ALT（U/L） 28.32±21.45 33.91±25.49 0.079 Cr（μmol/L） 67.86±12.60 79.34±12.30 ＜0.001尿酸（μmol/L） 304.22±59.38 480.63±57.39 ＜0.001 TG（mmol/L） 1.61± 1.36 2.41± 2.56 ＜0.001 TC（mmol/L） 4.59± 1.16 4.79± 1.15 0.259 IAA陽性[例（%）] 71（15.4） 10（20.0） 0.402

2.3 男性2型糖尿病血尿酸與胰島β細胞功能的相關性分析 血尿酸與胰島β細胞功能指數（△C30/△G30、iCpAUC180/iGAUC180、CpAUC180、HOMA2-%β）及HOMA2-IR進行線性相關性分析。血尿酸與C30/△G30（r=0.122，P=0.006）、iCpAUC180/iGAUC180（r=0.304，P＜0.001）、HOMA2-%β（r=0.267，P＜0.001）、CpAUC180（r=0.328，P＜0.001）及HOMA2-IR（r=0.248，P＜0.001）均呈正相關。隨著血尿酸水平的增高，饅頭餐負荷后胰島β細胞分泌功能及胰島素抵抗程度均逐漸增高。

2.4 IAA陰性男性2型糖尿病高尿酸組及正常尿酸組研究人群比較 IAA陰性男性2型糖尿病高尿酸組及正常尿酸組研究人群基線特征比較，2組間年齡、病程、血壓、HbA1c、TC差異均無統計學意義（P＞0.05）；而BMI、ALT、Cr、TG差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 2組患者胰島β細胞功能比較（±s）

表2 2組患者胰島β細胞功能比較（±s）

項目 正常尿酸組（n=460） 高尿酸組（n=50） P HOMA2-IR 1.34± 0.71 1.76± 0.80 ＜0.001 HOMA2-%β 67.18± 30.88 89.15± 47.64 ＜0.001△C30/△G30 75.00± 184.45 146.43± 166.05 0.009 CpAUC180 4577.51±1970.00 5991.02±2549.86 ＜0.001 iCpAUC180/iGAUC180 140.79± 104.81 222.29± 175.86 ＜0.001

表3 IAA陰性高尿酸組及正常尿酸組患者基線特征（±s）

表3 IAA陰性高尿酸組及正常尿酸組患者基線特征（±s）

項目 正常尿酸組（n=389）高尿酸組（n=40） P年齡（歲） 56.02±12.66 52.86±15.78 0.144糖尿病病程（年） 6.90± 6.10 7.57± 7.12 0.517 BMI（kg/m2） 25.56± 3.17 28.08± 4.14 ＜0.001收縮壓（mmHg） 133.90±18.11135.20±19.40 0.669舒張壓（mmHg） 80.81±11.85 82.58±13.65 0.377 HbA1c（%） 8.92± 2.05 8.69± 2.32 0.503 ALT（U/L） 29.06±22.55 36.63±27.59 0.048 Cr（μmol/L） 67.76±12.51 79.17±12.27 ＜0.001尿酸（μmol/L） 305.06±58.12 478.63±54.48 ＜0.001 TG（mmol/L） 1.61± 1.38 2.34± 2.73 0.004 TC（mmol/L） 4.61± 1.17 4.76± 1.15 0.453

2.5 IAA陰性男性2型糖尿病高尿酸組及正常尿酸組的胰島β細胞功能比較 與正常尿酸組比，高尿酸組HOMA2-IR、HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180和iCpAUC180/iGAUC180更高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

校正2組間差異后，與正常尿酸組相比，IAA陰性高尿酸組HOMA2-%β（F=5.610，P=0.018）、CpAUC180（F=5.630，P=0.018）和iCpAUC180/iGAUC180（F=9.554，P=0.002）仍較高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。而HOMA2-IR（F=2.141，P=0.144）和△C30/△G30（F=3.655，P=0.057）差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 IAA陰性高尿酸組及正常尿酸組患者胰島β細胞功能（±s）

表4 IAA陰性高尿酸組及正常尿酸組患者胰島β細胞功能（±s）

項目 正常尿酸組（n=389） 高尿酸組（n=50） P HOMA2-IR 1.34± 0.71 1.75± 0.74 ＜0.001 HOMA2-%β 66.80± 29.86 89.95± 48.90 ＜0.001△C30/△G30 74.50± 198.53 155.71± 176.10 0.013 CpAUC180 4643.42±1985.35 6157.18±2568.87 ＜0.001 iCpAUC180/iGAUC180 144.48± 104.82 233.89± 179.36 ＜0.001

3 討論

本研究回顧性地分析了男性2型糖尿病患者血尿酸與胰島β細胞功能之間的關系。使用葡萄糖-C肽模式進行胰島β細胞功能及HOMA2-IR計算，以消除IAs對胰島素濃度測定的影響。同時本研究采用的HOMA2-IR及胰島素分泌功能指數（HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180、iCpAUC180/iGAUC180）均已被研究使用及證實[14]。本研究分析提示血尿酸與男性2型糖尿病患者胰島素抵抗及胰島β細胞功能均呈正相關，即隨著血尿酸水平的增高，胰島素抵抗程度及胰島β細胞分泌功能逐漸增高。同時研究表明男性2型糖尿病合并高尿酸血癥患者與合并正常尿酸患者相比，HOMA-IR及胰島素分泌功能指數更高。這與大多數研究報道一致[6-7]。高尿酸血癥患者伴隨的較高的胰島β細胞功能可能是一種代償性反應，胰島β細胞分泌功能也可能因胰島素抵抗而代償性增高[11]。高尿酸血癥可通過沉積于胰島β細胞、激活炎癥因子及免疫系統、影響內皮功能一氧化氮的生物活性等多途徑加重胰島素抵抗[15]。有研究提示高尿酸血癥通過NF-κB信號通路導致胰島β細胞死亡和功能障礙[16]，但其細胞機制仍有待進一步深入研究。

越來越多研究提示部分2型糖尿病患者存在IAA，并且IAA對2型糖尿病患者胰島β細胞功能有影響[17]。既往大多數關于尿酸與胰島β細胞功能的相關性研究并未考慮IAA因素[7，10-11]。本研究為排除IAA的影響，又進一步對IAA陰性的男性2型糖尿病患者進行分析，提示IAA陰性男性2型糖尿病合并高尿酸血癥患者與合并正常尿酸組相比，HOMA2-IR及胰島素分泌功能指數更高。但經過校正2組間BMI、Cr、TG及ALT差異后，高尿酸血癥組與合并正常尿酸患者相比，總時相胰島素分泌仍有差異，而早時相胰島素分泌及HOMA2-IR無差異，與最近研究[18]結論不一致，可能是兩者研究對象的差異所致，需進一步研究。IAA陰性男性2型糖尿病合并高尿酸血癥組患者合并肥胖、高脂血癥，存在著代謝綜合征。校正后2組間胰島素抵抗無差異，提示臨床中高尿酸引起胰島素抵抗可能是代謝綜合征、IAA等多種因素影響的結果。

本研究表明，男性2型糖尿病血尿酸與饅頭餐負荷的胰島β細胞功能及胰島素抵抗密切相關。高尿酸組較正常尿酸組有更高的HOMA2-IR及胰島β細胞分泌指數，在多重校正后，有些指數差異不明顯。血尿酸與胰島β細胞功能兩者的相關性及相互影響機制仍需動物實驗及前瞻性隊列臨床研究證實。