伊班膦酸鈉聯合唑來膦酸治療絕經后骨質疏松癥患者的臨床效果及對生活質量的影響

茍靜，岳建彪，李霞，索鋼

婦女絕經后，卵巢分泌功能逐漸減弱，雌激素分泌明顯降低，導致骨丟失量加速，因此絕經后婦女多會出現骨質疏松癥[1]。該疾病可導致患者腰背疼痛、呼吸功能下降，日常活動骨折的幾率明顯增加，對患者的身體健康和生活質量影響較大。雙膦酸鹽類藥物可抑制骨吸收、增加骨密度，為治療骨質疏松癥常用藥物，但不同類型雙膦酸鹽類藥物作用不盡相同[2]。伊班膦酸鈉與唑來膦酸同為第三代雙膦酸鹽類藥物，在骨質疏松癥的相關治療研究中均有報道，但關于兩者聯合治療的臨床報道鮮有[3]。因此，本文進行了伊班膦酸鈉與唑來膦酸聯合治療絕經后骨質疏松癥的臨床觀察，旨在分析其臨床治療的效果、安全性及對患者生活質量的改善，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月—2018年2月四川省骨科醫院內科診治的絕經后骨質疏松癥患者116例為研究對象，以隨機數字表法分為2組，每組58例。對照組：年齡51～67(57.68±5.42)歲，絕經年齡47～55(52.18±2.02)歲；體質量指數18～28(22.85±2.37)kg/m2。觀察組：年齡52～67(57.85±5.61)歲，絕經年齡47～56(51.87±2.14)歲；體質量指數19～29(23.07±2.34)kg/m2。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經四川省骨科醫院醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合中華醫學會制定的原發性骨質疏松癥診斷標準[4]；②患者年齡>50歲，停經時長>1年；③均有腰背疼痛等癥狀，但可適度自主活動；④近期6個月內未進行任何骨質疏松癥的相關口服或注射類藥物治療。(2)排除標準：①藥物或疾病引發的繼發性骨質疏松癥及疑有骨質疏松癥家族遺傳史；②嚴重內臟器官功能及器質性病變；③患有惡性腫瘤疾病；④有嚴重合并癥，未能控制；⑤患有精神障礙疾病，無自主意識；⑥對研究所用藥物過敏；⑦依從性差，不配合藥物治療和各項檢測。

1.3 治療方法 2組患者均常規長期口服維生素D和鈣的聯合制劑(商品名：漢維，山東威高藥業股份有限公司生產)1片(含500 mg Ca2+、200 U VitD3)，每天1次。在此基礎上，對照組患者予唑來膦酸(商品名：密固達，瑞士諾華制藥有限公司生產)5 mg靜脈滴注，維持<50滴/min ， 時間>15 min，治療1次。唑來膦酸滴注前后給予患者充分補水，用藥中不得同時與鈣溶液及其他滴注藥物混用。觀察組先給予伊班膦酸鈉注射液(四川美大康佳樂藥業有限公司生產)2 mg勻速緩慢靜脈滴注 ，時長>2 h，用藥中不得與氨基糖苷類藥物混用， 1次/3個月，爾后再給予唑來膦酸靜脈滴注，其方法與用量同對照組。

1.4 觀察指標與方法 (1)骨代謝指標檢測：治療前和治療3、6個月后采取患者晨空腹靜脈血5 ml，置于肝素抗凝管中送檢。血鈣離子(Ca2+)采用比色法測定， 骨鈣素(bone glaprotein, BGP)采用放射免疫法測定，人骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BALP)、I型膠原交聯羧基末端肽(type I collage cross-linked-telopeptide, CTX-I)采用酶聯免疫吸附試驗測定，配套檢測儀器為Cobas e601型全自動免疫分析儀(上海羅氏診斷產品有限公司)，檢測操作嚴格按照配套試劑盒操作說明進行。(2)骨密度檢測：治療前和治療3、6個月后，由經過專業培訓的同一醫師對患者的股骨頸部和腰椎正位(L1-4)骨密度進行測定，檢測儀器為NorlandXR-800快速掃描骨密度測量儀(上海涵飛醫療器械有限公司)。(3)疼痛評分：治療前和治療6個月后對患者的疼痛程度采用視覺模擬評分法(VAS)[5]評估，計0～10分：0分，無痛；1～3分，輕度；4～6分，中度；7～10分，重度。(4)生活質量評價：治療前和治療6個月后對患者的生活質量采用WHO生存質量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)進行評價[6]，包括生理功能、心理狀態、社會關系、環境等共4個維度，每項總分100，分值越高表示患者生活質量越好。(5)安全性評價：統計患者用藥后連續3 d的不良反應情況。

2 結 果

2.1 2組患者治療前后骨代謝指標比較 治療前，2組骨代謝指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3、6個月后，2組BGP、BALP、CTX-I均較治療前改善(P<0.05)，其中治療3個月后對照組改善優于觀察組(P<0.05)；治療6個月后，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。而2組治療前后及組間血Ca2+比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 2組患者治療前后骨密度比較 治療前，2組骨密度各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，2組治療前后及組間比較差異無統計學意義(均P>0.05)；治療6個月后，2組的骨密度指標均較治療前改善明顯(P<0.05)，但2組間比較差異仍無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 2組患者治療前后疼痛VAS評分比較 治療前，

表2 2組治療前和治療3、6個月后骨密度比較

觀察組和對照組VAS評分分別為(6.84±1.68) 分和(6.98±1.71) 分(t=1.730，P=0.058)；治療6個月后，分別為(1.12±0.28) 分和(2.76±0.31) 分，均較治療前明顯改善(t/P=10.352/0.010、4.289/0.023)，且觀察組明顯低于對照組(t=4.172，P=0.024)。

2.4 2組患者治療前后生活質量WHOQOL-BREF評分比較 治療前， 2組WHOQOL-BREF評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組均較治療前升高(P<0.05)，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.5 2組患者治療的安全性評價 治療期間，2組均有患者發熱、骨痛、肌肉痛等不良反應，對照組44例(75.86%)，其中26例需對癥處理；觀察組4例(6.90%)，且均無需藥物處理，3 d后自行緩解。觀察組的不良反應發生率明顯低于對照組(χ2=14.531，P=0.000)，見表4。

表4 2組治療的安全性評價[例(%)]

3 討 論

隨著全球人口老齡化的加劇，骨質疏松癥已成為一個全球化的健康問題，其中絕經后的女性為多發群體。雌激素代替療法治療絕經后女性骨質疏松癥具有一定效果，但循證醫學研究證實給予雙膦酸鹽類藥物治療相較于雌激素代替療法及選擇性雌激素受體調節劑治療具有更好的臨床效果[7]。大量基礎及臨床研究證實唑來膦酸治療骨質疏松癥療效顯著，但同時也有較高藥物不良反應[8-9]。在各類疾病的臨床治療中常見多方法或藥物的聯合治療，可取得一定療效或安全性方面的收益[10]。本研究中采用伊班膦酸鈉與唑來膦酸聯合治療絕經后骨質疏松癥，對比分析了該治療方案的療效、安全性及對患者生活質量的改善，以期為該疾病的臨床治療研究提供一定參考依據。

表1 2組患者治療前和治療3、6個月后骨代謝各指標比較

表3 2組患者治療前和治療6個月后生活質量WHOQOL-BREF評分比較分)

本研究結果顯示：治療3個月后，2組的骨代謝各指標均較治療前明顯改善(P<0.05)，其中對照組改善優于觀察組(P<0.05)，2組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療6個月后，2組的骨代謝和骨密度各指標均較治療前明顯改善(P<0.05)，2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。BGP、BALP、CTX-I和Ca2+為常見的骨代謝生化檢測指標，其中BGP由成骨細胞合成，起到維持骨正常礦化、抑制異常羥磷灰石結晶等作用，其水平可直接反映成骨細胞活性和骨形成情況；BALP由成骨細胞分泌，為反映成骨細胞活性的重要指標；CTX-I為骨I型膠原降解物，在破骨細胞活性增強、骨質疏松嚴重情況下其水平較高，臨床將其作為骨吸收特異性指標；血清Ca2+水平雖與骨密度無明顯相關性，但其水平可以反映治療中患者機體的鈣水平從而指導用藥[11]。藥理學研究證實伊班膦酸鈉的抗骨吸收作用是阿侖膦酸鈉的10倍，而唑來膦酸是阿侖膦酸鈉的25～114倍[12]。因此，本研究中，治療3個月后對照組檢測的患者BGP、BALP、CTX-I改善情況優于觀察組，治療6個月后2組的上述骨代謝各指標改善情況比較無差異。2組組間及治療前后的血Ca2+水平無明顯變化，其原因可能因2種治療方法均較為適用，另可能也與原發性骨質疏松患者血鈣水平通常處于正常水平有關[13-15]。2組患者骨密度治療前后及組間的變化未與骨代謝指標同步變化，因為骨代謝是一個緩慢的過程，骨量變化不會在短時間內表現出明顯變化[16]，所以雖然唑來膦酸的作用強度高于伊班膦酸鈉，但在治療3個月時，2組組間及與治療前的骨密度比較無差異，至6個月時，觀察組也使用唑來膦酸3個月，再加上伊班膦酸鈉前期發揮的藥效，所以2組均較治療前明顯改善，而組間比較無差異。

骨質疏松治療的目標是緩解或消除疼痛，提高用藥安全性，改善生活質量[17-18]。本研究中，對照組不良反應發生率高達75.86%，且多數無法自行緩解，需要對癥用藥處理，觀察組的不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.01)，且均無需對癥用藥處理；2組治療后的疼痛和生活質量評分均較治療前明顯改善(P<0.05)，而觀察組較對照組改善更為顯著(P<0.05)。伊班膦酸鈉和唑來膦酸均為第三代雙膦酸鹽類藥物，治療骨質疏松癥方面作用機制相似，其用藥后的不良反應主要是因為在發揮抑制破骨細胞活性的同時促進炎性介質釋放，導致機體出現發熱、骨痛、肌肉痛等不良反應[19]。本研究中，由于觀察組先使用的2 mg伊班膦酸鈉，劑量低于對照組的唑來膦酸，且由于大部分患者在初次使用雙膦酸鹽類藥物時均會出現急性時相反應，在第2次使用同類藥物時可能由于經歷過初次用藥的各種不良反應后增加了耐受性[20]，所以觀察組總的不良反應發生情況低于對照組。另有研究顯示，在骨腫瘤的用藥治療安全性方面比較，伊班膦酸鈉安全性高于唑來膦酸[21-22]。疼痛方面的改善觀察組優于對照組，可能也與觀察組的不良反應中骨痛、肌肉痛少于對照組，且二次用藥增加了患者耐受性有關。在各項骨代謝指標明顯改善，疼痛癥狀明顯減輕及不良反應相對較少的情況下，觀察組的生活質量也明顯改善。

綜上所述，伊班膦酸鈉與唑來膦酸聯合治療絕經后骨質疏松癥的臨床效果較好，能明顯改善患者的骨代謝指標、提高骨密度、減輕患者疼痛，不良反應少，患者的生活質量也得到明顯提高。本研究還存在一定不足，研究樣本量納入較少，且未進行多療程的長期治療觀察，對該方案長期治療的效果、安全性及機制還需進一步研究。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

茍靜：實施研究過程，論文撰寫；岳建彪：提出研究思路，收集、整理資料；李霞：課題設計，論文審核；索鋼：分析實驗數據，進行統計學分析