外用水楊酸在玫瑰痤瘡治療中的應用效果研究

曹雅晶 仲少敏 苑辰 童欣云 涂平 吳艷

[摘要]目的：評價外用2%水楊酸聯合30%水楊酸化學剝脫術對玫瑰痤瘡患者皮膚炎癥反應及皮膚屏障的作用。方法：采用自身左右臉對照研究方式，在23例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者治療側外用2%水楊酸產品，并于第1周和第4周進行2次30%水楊酸化學剝脫術;對照側不予治療。在第0、1、4、7周進行隨訪，通過炎癥性皮損計數、臨床醫師紅斑評估量表及MX18測定的皮膚紅斑指數E值來判斷皮膚炎癥反應程度。通過測定皮膚角質層含水量、經皮失水量、皮膚pH值等皮膚屏障相關指標觀察水楊酸對表皮通透屏障的影響。結果：水楊酸側紅斑E值在第0、4、7周分別為441±84、381±71、377±67，在4周及7周時下降程度均顯著高于對照側（第0、4、7周分別為436±83、416±73、403±77，P<0.05）;水楊酸側紅斑程度評分在第0、4、7周分別為2.7±0.8、1.5±0.6、1.3±0.6，在7周時評分下降程度明顯高于對照側（第0、4、7周評分分別為2.6±1.1、1.9±0.7、1.9±0.7，P<0.05）;水楊酸側皮膚角質層含水量在第0、4、7周分別為（45.9±14.3、56±15.6、61.5±10.5）CU，4周和7周升高程度均顯著高于對照側（第0、4、7周分別為49.3±15.5 CU、53.7±14.7 CU、58.1±11.7 CU，P<0.05）。治療前后，炎癥性皮損、經皮失水量、皮膚pH值等相關指標在治療側較對照側改善更明顯，但差異無統計學意義（P>0.05）。大部分患者對水楊酸化學剝脫術及外用含水楊酸產品耐受良好，化學剝脫術時有1例患者出現重度刺痛及燒灼感，縮短時間后緩解。結論：外用2%水楊酸聯合30%水楊酸化學剝脫術具有良好耐受性，可改善丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者皮膚炎癥反應，緩解皮膚干燥癥狀，臨床上可作為輔助治療手段。

[關鍵詞]化學剝脫術;水楊酸;炎癥;表皮;通透性;玫瑰痤瘡

[中圖分類號]R758.73+3? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）04-0031-04

Abstract： Objective? To investigate the efficacy and safety of topical using 2% salicylic acid product and 30% salicylic acid peeling in rosacea patients. Methods? 23 patients fulfilled the diagnostic criteria of papulo-pustular rosacea were included in the study. In this split face study， 2% topical salicylic acid product and 30% salicylic acid peeling were randomly applied on the treated side of the face. All the patients were followed up on week 0、1、4 and week 7. According to the number of inflammatory lesions， the subjective assessment of erythema severity by investigator and E value measured by MX18， we can evaluate the degree of inflammation. The water content in the stratum corneum， pH value and trans-epidermal water loss （TEWL） were measured to assess the barrier function. Results? The treatment side erythema E index on week 0，4 and 7 were 441±84，381±71，377±67，the descent degree was significantly higher than that on the control side on week 4 and 7（ on week 0，4，week 7 were 436±83，416±73，403±77， P<0.05）; The clinical erythema assessment scores on treatment side were 2.7±0.8，1.5±0.6，1.3±0.6， the descent degree was significantly higher than that on the control side on week 7（on week 0，4 and week 7 were 2.6±1.1，1.9±0.7，1.9±0.7， P<0.05）;The water content of the treatment side on week 0、4、7 were （45.9±14.3 ，56±15.6 ，61.5±10.5） CU， the rising degree was significantly higher than that on the control side on week 4 and week 7（water content on week 0，4，7 were （49.3±15.5，53.7±14.7，58.1±11.7） CU， P<0.05）. The number of inflammatory lesions， TEWL and pH value on the treated side were better improved than those on the control side， but without significant differences（P>0.05）. Most of the patients tolerated the treatment very well， only one patient felt severe pain and burning during the first peeling procedure， which remitted after cutting down the peeling duration. Conclusion? The regimen of topical usage of 2% salicylic acid product and 30% salicylic acid peeling in this study were well tolerated in papulopustular rosacea patients， it can improve the inflammation and alleviate the dryness. Topical salicylic acid can be a useful conjunctive treatment in rosacea.

Key words： chemexfoliation; salicylic acid; inflammation; epidermis; permeability; rosacea

玫瑰痤瘡是一種慢性復發性皮膚病，口服抗生素治療玫瑰痤瘡有確切療效[1]，但患者對長期口服藥物存在很大顧慮，因此開發有效并具有良好耐受性的外用制劑對于玫瑰痤瘡的長期控制具有重要意義。低濃度水楊酸可糾正角化異常，并可以幫助特應性皮炎患者修復皮膚屏障功能[2]。玫瑰痤瘡患者本身皮膚屏障遭受破壞，對各種刺激耐受性較差[3]，而低濃度水楊酸既能夠改善皮膚屏障功能，同時還具有抗炎、止痛的功效，對治療玫瑰痤瘡可能是一種合適的外用方法。既往研究還發現，水楊酸化學剝脫術用于治療玫瑰痤瘡可以減少炎癥性皮損數目，減輕紅斑程度[4]。故本研究希望提出適合玫瑰痤瘡患者外用水楊酸聯合水楊酸化學剝脫的治療方案，通過客觀的皮膚生理指標測試及醫師主觀評價，評估該方案對玫瑰痤瘡皮膚炎癥反應及皮膚屏障功能的影響和安全性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2017年1月-2017年3月北京大學第一醫院皮膚科門診入選的丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者23例，其中男2例，女21例，年齡（31±11）歲。納入標準：①年齡18～65歲;②按照2004年美國玫瑰痤瘡協會專家委員會提出的玫瑰痤瘡臨床分型標準，符合丘疹膿皰型玫瑰痤瘡診斷標準;③試驗開始前2周未使用任何外用藥物;④所有患者均自愿參加本次試驗并簽署知情同意書;⑤按要求使用產品并完成隨訪測試。

排除標準：①孕婦及哺乳期婦女以及在試驗期間備孕者;②面部尋常型痤瘡者;③面部合并其他炎癥性、感染性或腫瘤性疾病者;④近3個月正在接受藥物或物理治療者;⑤對產品中任何成分過敏者;⑥過去2周面部使用過類似產品者。本研究通過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 受試產品：本研究所有產品均由博任達生化科技（上海）有限公司和上海瑞志醫藥科技有限公司研制，主要成分為水楊酸，包含低濃度2%水楊酸凝露、2%水楊酸凝膠型面膜，以及高濃度30%水楊酸化學剝脫試劑，為超分子運載體系的水凝膠劑型（滬G妝網備字2017011968，生產批號LOTE508），復配成分為水、泊洛沙姆407、月桂醇聚醚-4、聚乙二醇-8、甘油、紅沒藥醇、甘草酸二鉀。

1.2.2 治療方法：采用隨機面部自身左右對照的方法。試驗期間，每例患者接受口服鹽酸米諾環素膠囊（惠氏制藥有限公司），外用維生素E霜的基礎治療。鹽酸米諾環素膠囊為每日晨起口服100mg至研究結束，共7周，外用維生素E霜早晚各1次，至研究結束。采用Excel隨機表決定治療側，治療側每天外用2%水楊酸凝露及凝膠型面膜，1周后根據患者對2%水楊酸凝露及凝膠型面膜的耐受性決定是否進行30%水楊酸化學剝脫。2%水楊酸產品使用方法：早起清潔面部后于治療側半側面部炎癥性丘疹及膿皰處點涂2%水楊酸凝露;睡前清潔面部后，治療側半側面部均勻涂抹2%水楊酸凝膠型面膜，每次用量約2g，根據耐受情況保持5～10min后清水洗去。30%水楊酸化學剝脫試劑使用方法：每次取1g水楊酸化學剝脫試劑，清潔面部后，用軟刷蘸取換膚試劑均勻涂抹于治療側半側面部，注意避開眼周及口唇處皮膚，同時計時換膚時間，換膚時間達到10min或患者不耐受時清水洗去試劑，后給予全面部冷噴20min。第1周試用不能耐受者退出研究或延長耐受時間，可耐受者在1周及4周分別接受2次30%水楊酸化學剝脫術。在化學剝脫術前后，患者繼續在治療側每天外用2%水楊酸凝露及凝膠型面膜，于研究入組當天（第0周）、1周、4周和7周進行隨訪。

所有測試及評價在一定溫度（21℃～23℃）、相對濕度（40%～60%）條件下進行。測試前，所有患者均使用相同潔面產品（商品名：雅漾修護潔面乳，皮爾法伯（雅漾）護膚化妝品研制公司）清潔全面部，在該環境中安靜休息30min后進行。所有測試均由同一位研究者完成。研究者使用VISIA（美國Canfield公司）采集患者面部正側位照片。

1.3 療效判定標準

1.3.1 皮膚炎癥評估：①炎癥性皮損計數：在全面部以鼻部正中線為界，分別計數左右側紅色炎癥性丘疹及膿皰數目;②面部紅斑主觀評價：采用臨床醫師紅斑評估量表[5]（CEA）對左右側面部紅斑程度進行評分，0分為完全沒有紅斑、1分為輕微紅斑、2分為輕度紅斑、3分為中度明顯紅斑，4分為重度亮紅斑;③紅斑處血紅素測定：用Mexameter MX18皮膚黑素和血紅素測試儀（德國Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）測量左右兩側面中部對稱紅斑皮損區域皮膚紅斑指數E值，相同位置測量3次，取平均值。

1.3.2 表皮通透屏障功能評估：①角質層含水量：用Corneometer CM825皮膚水分測試儀（德國Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）測量面部左右對稱皮損區域皮膚角質層含水量，相同位置測量3次，取均值;②經皮失水量：用Vapometer測試儀（芬蘭Delfin公司）測量面部左右對稱皮損區域的經皮失水量（TEWL），每個位置測量1次，10s;皮膚pH值：pH900皮膚pH值測量儀（德國Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）測量面部左右對稱皮損區域pH值，各測1次，測量前先用pH7.0和pH4.0標準溶液校正。

1.3.3 安全性評價：由同一研究者詢問患者在產品使用過程中是否出現疼痛、瘙癢、燒灼等癥狀，客觀評價換膚時紅斑、腫脹癥狀，并記錄嚴重程度。每次隨訪時詢問患者研究期間是否出現不適，如脫屑、緊繃、刺痛、瘙癢、燒灼、腫脹、結痂、色素沉著等，記錄所有不良反應。

1.4 統計學分析：應用SPSS 23.0統計學軟件進行分析。計量資料符合正態分布用（x?±s）表示，非正態分布用四分位數表示，計數和等級資料用例數、百分數表示。治療側及對照側使用前后各指標的改變程度記為Δ，同一測試指標Δ之間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。定義所有檢驗均為當P<0.05時差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 患者隨訪情況：入選23例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者。共21例完成所有隨訪，2例失訪，其中1例因故不能隨訪，另1例因不能堅持口服抗生素治療而失訪。

2.2 皮膚炎癥反應相關指標變化

2.2.1 炎癥性皮損計數變化：4周時，治療側及對照側炎癥性皮損數目較基線均有所下降，其中治療側下降程度比對照側更明顯，但差異無統計學意義（P>0.05）;7周時，治療側及對照側炎癥性皮損數目進一步下降，與基線相比治療側下降程度較對照側更為明顯，兩側比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2.2 臨床醫師紅斑評估量表評分變化：4周時，治療側及對照側紅斑評分均有所下降，其中治療側紅斑評分下降程度較對照側更明顯，但差異無統計學意義（P>0.05）;7周時，治療側紅斑評分進一步下降，相比基線水平，治療側較對照側下降程度更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2.3 紅斑指數E值變化：4周時，治療側及對照側紅斑指數E值較基線均有所下降，治療側下降更明顯，兩側下降程度比較，差異有統計學意義（P<0.05）;7周時，治療側及對照側紅斑指數E值進一步下降，相比基線水平，治療側下降更明顯，兩側下降程度差異有統計學意義（P<0.05）。見表1，2。

2.3 皮膚屏障功能相關指標變化

2.3.1 皮膚角質層含水量變化：4周時，治療側及對照側皮膚角質層含水量較基線均上升，其中治療側上升更明顯，兩側上升程度比較，差異有統計學意義（P<0.05）;7周時，治療側及對照側皮膚角質層含水量進一步上升，其中治療側較基線上升更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3.2 TEWL變化：4周時，治療側與對照側TEWL較基線均有下降，其中治療側下降更為明顯，兩側下降程度差異無統計學意義（P>0.05）;7周時，治療側與對照側TEWL進一步下降，其中治療側較基線下降更明顯，兩側下降程度差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3.3 表皮pH值變化：4周時，治療側及對照側表皮pH值均較基線有所下降，其中治療側下降更明顯，差異無統計學意義（P>0.05）;7周時，治療側及對照側表皮pH值較基線仍下降，治療側下降更明顯，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2，3。

2.4 安全性評價：21例患者完成隨訪，外用2%水楊酸凝露及面膜時均未出現不耐受反應。1例患者在第1次使用30%水楊酸化學剝脫術2min左右出現重度刺痛及燒灼感，立刻停止換膚并冷噴治療20min，患者訴刺痛及燒灼感緩解，在第2次換膚時未發生重度不耐受情況。換膚治療后3例患者訴輕度脫屑，1周內自然緩解，無持續性紅斑、腫脹、結痂、炎癥后色沉等不良反應。

3? 討論

玫瑰痤瘡的病因涉及皮膚屏障功能破壞、神經血管調節功能異常、皮膚天然免疫功能異常以及微生物及外界刺激等[6]。有研究發現，在玫瑰痤瘡患者皮損中表皮絲氨酸蛋白酶，如KLK5活性增強，KLK5可以將表皮抗菌肽Cathelicidin水解產生LL-37，而LL-37具有促進炎癥發生及血管生成作用。在動物實驗中LL-37可以誘發類似玫瑰痤瘡的炎癥反應和血管增生，因此提出了天然免疫功能異常在玫瑰痤瘡發病中的作用[7]。筆者前期[3]研究發現，玫瑰痤瘡患者的皮膚對各種外界刺激更敏感，皮膚屏障功能受損，而皮膚屏障功能與皮膚天然免疫之間本身存在著相互作用的關系。這些均提示在臨床上促進屏障功能的恢復，抑制KLK異常活化可能是玫瑰痤瘡治療的新靶點。

水楊酸被用于治療疼痛、發熱及炎癥由來已久。外用水楊酸可抑制UVB誘導產生的炎癥反應[8]。另外，外用低濃度水楊酸可以幫助修復皮膚屏障功能[2]，增加皮膚水合程度。由于水楊酸偏酸性，外用后可以降低角質層pH值，從而抑制KLK的活性。以上特性均提示外用水楊酸對玫瑰痤瘡患者可能存在一定的治療作用。

本研究中，筆者設計了針對玫瑰痤瘡外用低濃度水楊酸產品聯合30%水楊酸化學剝脫術的方案，觀察其對丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者皮膚炎癥反應及皮膚屏障的影響。結果顯示，外用低濃度水楊酸凝露及凝膠型面膜聯合30%水楊酸化學剝脫術具有良好抗炎作用，表現為治療側皮膚紅斑指數E值、臨床醫師對紅斑評分均較對照側明顯降低，炎癥性丘疹、膿皰數目在治療側降低也更明顯;治療側起效更快，多數指標在4周時與基線相比差異有統計學意義，而對照側需要更長時間。已有研究證明[4]，對于玫瑰痤瘡患者使用水楊酸化學剝脫術可以減少炎癥性皮損數目并改善紅斑，筆者研究結果與其一致。既往研究發現[9]，水楊酸可以通過抑制前列腺素合成起到抗炎作用。玫瑰痤瘡皮損處MMP-9過度表達，NF-κB等炎癥通路活化[10-11]，而水楊酸鹽有抑制NF-κB、AP-1等因子的作用，還可以減少MMP-9的表達[12-13]。因此，外用水楊酸可能通過這些作用達到改善玫瑰痤瘡患者皮膚炎癥的效果。

本研究顯示，外用2%水楊酸產品聯合30%水楊酸化學剝脫術后，玫瑰痤瘡患者皮膚屏障功能較對照側有一定程度改善，表現為皮膚角質層含水量明顯增加，經皮失水量及皮膚pH值有所降低。外用低濃度水楊酸制劑是一種常用的角質軟化劑，它可以增加水合作用，降低角質層pH值，使之軟化。并且有研究顯示，水楊酸的角質松解作用并不明顯損害經皮水分丟失率[14]。既往還有研究發現水楊酸化學剝脫術可以加速不成熟的角質層剝脫，促進角質層成熟，不成熟的角質化套膜形成成熟的角質化套膜，提高其完整性[15]。使用水楊酸后由于其增加了角質層水合作用，玫瑰痤瘡患者皮膚角質層含水量明顯增加，而使用水楊酸后角質層pH值有所降低，對于抑制絲氨酸蛋白酶的活性，提高角質層完整性，促進皮膚屏障功能的恢復具有一定意義。水楊酸的抗炎作用也可以間接幫助皮膚屏障功能修復。

外用低濃度水楊酸聯合水楊酸化學剝脫方案在玫瑰痤瘡患者中總體耐受性較好，在外用低濃度水楊酸產品時所有患者均可耐受，在接受換膚時多數患者出現可耐受的刺痛、燒灼等主觀癥狀，未出現持續性不耐受疼痛、燒灼、紅斑等不適。筆者發現先使用2%水楊酸凝露及凝膠型面膜，1周后再進行30%水楊酸化學剝脫，適當拉長間隔時間至3周循序漸進，玫瑰痤瘡患者對此方案均可耐受。外用低濃度水楊酸產品聯合30%水楊酸化學剝脫術的方案可以幫助患者改善玫瑰痤瘡的炎癥反應，同時未造成皮膚屏障功能的破壞，可以與其它治療聯合使用，以達到更好治療玫瑰痤瘡的作用。

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[收稿日期]2018-08-15