基于咪唑的抗癌分子的近期研究進展

宋浩明,張 玲

(鹽城師范學院 藥學院，江蘇 鹽城 224007)

癌癥是當前嚴重威脅人類健康的疾病之一。盡管臨床上有大量的抗腫瘤藥物，藥用需求在很大程度上仍然未滿足，這主要是由于當前抗癌藥物諸多缺點包括臨床療效差，選擇性低，高細胞毒性和多重耐藥。因此，開發新型的非交叉抗藥性和高選擇性地降低癌細胞的遷移，并增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性的腫瘤特異性療法尤為重要。許多研究表明，作為抗癌藥物咪唑衍生物具有相當大的潛力。到目前為止，許多咪唑類抗癌藥物已被廣泛用于臨床如達卡巴嗪(1)，唑來膦酸(2)，硫唑嘌呤(3)，在各種癌癥的治療中發揮著重要作用。

拓撲異構酶(TOP)在細胞生長、惡化、凋亡、轉錄及細胞調節過程中具有關鍵性的作用。TOP抑制劑不僅可以穩定酶和DNA形成的復合物，也能阻礙DNA在惡性腫瘤細胞中的復制和轉錄。代表性抑制劑如拓撲替康和伊立替康已成功開發并用于臨床。在尋找更安全有效的拓撲異構酶抑制劑過程中，人們發現咪唑環的引用有利于提高目標化合物的水溶性。含咪唑片段的indimitecan(4)是一種治療頑固性實體腫瘤的具有較好水溶性的臨床抗癌候選藥物。相比于傳統具有不穩定內酯結構的TOP I抑制劑，具有較好的穩定性。此外，它能夠在特定的基因組位置上，誘導DNA斷裂和TOP I裂解，還能引起細胞周期阻滯于S和G(2)-M期[1]，這些都顯示出其強大克服耐藥性的效能。

來自喜樹植物的生物堿(5a，CPT)是第一個有效的小分子型TOP I抑制劑。然而，它差的水溶性在很大程度上限制了口服用藥[2]。將乙基和咪唑基團引入喜樹堿5a中的7- 和10位上，得到化合物5b。和喜樹堿相比，它具有較好的水溶性和更強的TOPⅠ抑制能力。對乳腺癌細胞系MCF-7和結腸癌細胞系HCT-8，咪唑衍生物5b的IC50值分別為0.16和0.06 M，低于托泊替康(0.15和0.07 M)，但高于喜樹堿(0.02和<0.01 M)。這種現象表明，TOP I的抑制活性與抗癌能力不是絕對相關的[3]。

微管是細胞骨架的主要成分，是有絲分裂紡錘體形成和消失的必不可少的成分。微管的形成可導致細胞周期停滯和細胞死亡。雖然包括紫杉烷類、長春花生物堿和考布他汀在內的微管蛋白靶向化合物已被廣泛用于許多癌癥的治療中，但是這些藥物的低生物利用度和多藥耐藥性迫使研究人員研發新型、副作用低、耐藥性少和口服性好的微管聚合抑制劑[4]。

考布他汀A-4(6)中雙鍵的順式構型是其抗微管蛋白活性的關鍵結構[5]。剛性咪唑環取代烯鍵不僅能有效抑制了異構化，也能賦予產品更好的水溶性、藥物代謝動力學性質[6]。N-甲基咪唑橋類似物7a和7b在人類臍靜脈內皮細胞中對微管蛋白聚合和管的形成表現出良好的抑制活性。值得注意的是，二溴化物7b對KB-3-1子宮頸和PC-3前列腺癌細胞顯示出獨特的選擇性抑制活性，這表明其在實體腫瘤中潛在的抗生成血管的作用。此外，苯基間位上的Br或I原子對活性影響較大，F原子取代后活性下降[7]。

細胞色素P450(CYP)與新陳代謝密切相關，并且具有誘發癌癥的能力。法倔唑(8)、YM-116(9)和來曲唑(10a)類似的唑類CYP抑制劑是非常有潛力的化學藥物。特別是，法倔唑和來曲唑已被乳腺癌食品和藥物管理局(FDA)推薦為乳腺癌治療的一線藥物[8]。這些唑類抑制劑抑制在很大程度上歸因于它們與芳香化酶血紅素中通過唑環的鐵離子的協調能力[9]。然而，因為CYP酶抑制劑具有較差的選擇性，可能會誘發顯著的副作用。因此，開發具有良好的選擇性和低毒性的新型CYP抑制劑很重要[10]。這類具有CYP抑制活性的M-116(9)的發現，對咪唑衍生物作為抗癌藥物提供了的新的希望。

來曲唑(10a)的三唑環用咪唑基團取代得到化合物10b，具有比來曲唑(IC50=8 nm)更好的CYP19抑制活性(IC50= 4 nm)。在10 nM的濃度下，對人體上皮癌細胞系H295R它也顯示了比來曲唑(10%)更強的抗腫瘤功效(40%)。進一步的研究指出，在咪唑環的3位上的氮原子對芳香酶的抑制是至關重要的，而兩個對氰基苯基基團對抗癌活性是有利的[11]。

促纖維肉瘤激酶被視為有效的抗癌藥物靶點，因為這類激酶與細胞的生長，增殖以及分化有關。索拉非尼作為促纖維肉瘤激酶抑制劑已經成為一種現有的臨床抗癌藥物[12]。它的由酰胺鍵鏈接的咪唑衍生物11a，以及由尿素橋鏈接的咪唑衍生物11b都顯示出了良好的促纖維肉瘤激酶抑制能力；并且在對抗黑色素瘤細胞WM3629時具有比索拉非尼(GI50=0.78 μM)更高的抗癌活性，GI50值分別為0.62和0.65 μM。特別是化合物11a在濃度為10 μM時顯示出高達99%的促纖維肉瘤激酶抑制效力，并且具有很高的選擇性。對于化合物11b來說，其苯環3位上的氯原子被三氟甲基取代或者是除去其苯環4位上的氯原子都會很大程度降低其生物活性[13]。所有的這些發現表明了嘧啶咪唑類化合物可以作為選擇性的促纖維肉瘤激酶抑制劑來治療黑色素瘤。

轉化生長因子-β(TGF- )是一類通過激活素受體樣激酶5 (ALK5)來調節細胞增殖和分化的蛋白質。開發ALK5小分子抑制劑是一種治療由TGF- 誘導的癌癥的有效途徑。許多基于咪唑的含有吡啶環的ALK5抑制劑正處于臨床試驗階段。目前，許多工作致力于設計和開發吡啶-咪唑雜合體作為有效的ALK5抑制劑[1]。

早先的研究顯示喹噁啉環有助于提高ALK5的抑制能力以及選擇性。喹噁啉-咪唑 12a和12b在濃度為0.5 M時顯示出高于90%的ALK5抑制能力。這些化合物的選擇性遠高于p38 MAP激酶。 然而，氨苯磺酰基團不能像酰胺基團那樣方便的與ALK5的ATP相互作用。酰胺衍生物13展示了優良的ALK5抑制效力(IC50=0.034 μM)，并且與其他激酶相比具有很高的選擇性(> 100-fold)[15]。對接研究顯示化合物13能夠與ALK5的活性位點相結合，而且咪唑環可以與Asp351形成氫鍵。體外代謝試驗顯示喹噁啉化合物13比其他相關喹噁啉衍生物更穩定。構效關系指出在化合物12和13中的甲基或者乙基對于其選擇性和抑制活性來說是不可或缺的[16]。這些結果有助于這類ALK5抑制劑的進一步結構修飾。

一些特殊蛋白質的法尼基化作用對細胞內信號傳遞、細胞增殖與凋亡具有重要影響。因此法尼基轉移酶(FTase)被視為抗癌藥物的有效靶點。許多FTase抑制劑作為抗癌藥物已經被成功研發，并顯示出高效低毒的特點。咪唑環可以與FTase活性位點中的鋅離子相互作用，替匹法尼是一種良好的基于咪唑的FTase抑制劑，并且已經用于血癌的臨床治療當中[16]。

以上表明結構簡單的咪唑環在癌癥治療中起著重要的作用。大量基于咪唑的臨床抗癌藥已經被成功的研發、上市，并廣泛的應用于臨床高效低毒地治療多種類型的癌癥。雖然這方面的研究已經取得了大量的成就，勿庸置疑，隨著持續的努力致力于咪唑類化合物抗癌領域的發展，越來越多的療效好，毒性低，以及良好藥代動力學性質的基于咪唑的抗癌藥物將被用于臨床，并將為保護人類健康做出重大貢獻。