基于咪唑的抗癌分子的近期研究進(jìn)展

宋浩明,張 玲

(鹽城師范學(xué)院 藥學(xué)院，江蘇 鹽城 224007)

癌癥是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。盡管臨床上有大量的抗腫瘤藥物，藥用需求在很大程度上仍然未滿足，這主要是由于當(dāng)前抗癌藥物諸多缺點(diǎn)包括臨床療效差，選擇性低，高細(xì)胞毒性和多重耐藥。因此，開發(fā)新型的非交叉抗藥性和高選擇性地降低癌細(xì)胞的遷移，并增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性的腫瘤特異性療法尤為重要。許多研究表明，作為抗癌藥物咪唑衍生物具有相當(dāng)大的潛力。到目前為止，許多咪唑類抗癌藥物已被廣泛用于臨床如達(dá)卡巴嗪(1)，唑來膦酸(2)，硫唑嘌呤(3)，在各種癌癥的治療中發(fā)揮著重要作用。

拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOP)在細(xì)胞生長、惡化、凋亡、轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞調(diào)節(jié)過程中具有關(guān)鍵性的作用。TOP抑制劑不僅可以穩(wěn)定酶和DNA形成的復(fù)合物，也能阻礙DNA在惡性腫瘤細(xì)胞中的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。代表性抑制劑如拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵狄殉晒﹂_發(fā)并用于臨床。在尋找更安全有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑過程中，人們發(fā)現(xiàn)咪唑環(huán)的引用有利于提高目標(biāo)化合物的水溶性。含咪唑片段的indimitecan(4)是一種治療頑固性實(shí)體腫瘤的具有較好水溶性的臨床抗癌候選藥物。相比于傳統(tǒng)具有不穩(wěn)定內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的TOP I抑制劑，具有較好的穩(wěn)定性。此外，它能夠在特定的基因組位置上，誘導(dǎo)DNA斷裂和TOP I裂解，還能引起細(xì)胞周期阻滯于S和G(2)-M期[1]，這些都顯示出其強(qiáng)大克服耐藥性的效能。

來自喜樹植物的生物堿(5a，CPT)是第一個(gè)有效的小分子型TOP I抑制劑。然而，它差的水溶性在很大程度上限制了口服用藥[2]。將乙基和咪唑基團(tuán)引入喜樹堿5a中的7- 和10位上，得到化合物5b。和喜樹堿相比，它具有較好的水溶性和更強(qiáng)的TOPⅠ抑制能力。對(duì)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT-8，咪唑衍生物5b的IC50值分別為0.16和0.06 M，低于托泊替康(0.15和0.07 M)，但高于喜樹堿(0.02和<0.01 M)。這種現(xiàn)象表明，TOP I的抑制活性與抗癌能力不是絕對(duì)相關(guān)的[3]。

微管是細(xì)胞骨架的主要成分，是有絲分裂紡錘體形成和消失的必不可少的成分。微管的形成可導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡。雖然包括紫杉烷類、長春花生物堿和考布他汀在內(nèi)的微管蛋白靶向化合物已被廣泛用于許多癌癥的治療中，但是這些藥物的低生物利用度和多藥耐藥性迫使研究人員研發(fā)新型、副作用低、耐藥性少和口服性好的微管聚合抑制劑[4]。

考布他汀A-4(6)中雙鍵的順式構(gòu)型是其抗微管蛋白活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[5]。剛性咪唑環(huán)取代烯鍵不僅能有效抑制了異構(gòu)化，也能賦予產(chǎn)品更好的水溶性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[6]。N-甲基咪唑橋類似物7a和7b在人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中對(duì)微管蛋白聚合和管的形成表現(xiàn)出良好的抑制活性。值得注意的是，二溴化物7b對(duì)KB-3-1子宮頸和PC-3前列腺癌細(xì)胞顯示出獨(dú)特的選擇性抑制活性，這表明其在實(shí)體腫瘤中潛在的抗生成血管的作用。此外，苯基間位上的Br或I原子對(duì)活性影響較大，F(xiàn)原子取代后活性下降[7]。

細(xì)胞色素P450(CYP)與新陳代謝密切相關(guān)，并且具有誘發(fā)癌癥的能力。法倔唑(8)、YM-116(9)和來曲唑(10a)類似的唑類CYP抑制劑是非常有潛力的化學(xué)藥物。特別是，法倔唑和來曲唑已被乳腺癌食品和藥物管理局(FDA)推薦為乳腺癌治療的一線藥物[8]。這些唑類抑制劑抑制在很大程度上歸因于它們與芳香化酶血紅素中通過唑環(huán)的鐵離子的協(xié)調(diào)能力[9]。然而，因?yàn)镃YP酶抑制劑具有較差的選擇性，可能會(huì)誘發(fā)顯著的副作用。因此，開發(fā)具有良好的選擇性和低毒性的新型CYP抑制劑很重要[10]。這類具有CYP抑制活性的M-116(9)的發(fā)現(xiàn)，對(duì)咪唑衍生物作為抗癌藥物提供了的新的希望。

來曲唑(10a)的三唑環(huán)用咪唑基團(tuán)取代得到化合物10b，具有比來曲唑(IC50=8 nm)更好的CYP19抑制活性(IC50= 4 nm)。在10 nM的濃度下，對(duì)人體上皮癌細(xì)胞系H295R它也顯示了比來曲唑(10%)更強(qiáng)的抗腫瘤功效(40%)。進(jìn)一步的研究指出，在咪唑環(huán)的3位上的氮原子對(duì)芳香酶的抑制是至關(guān)重要的，而兩個(gè)對(duì)氰基苯基基團(tuán)對(duì)抗癌活性是有利的[11]。

促纖維肉瘤激酶被視為有效的抗癌藥物靶點(diǎn)，因?yàn)檫@類激酶與細(xì)胞的生長，增殖以及分化有關(guān)。索拉非尼作為促纖維肉瘤激酶抑制劑已經(jīng)成為一種現(xiàn)有的臨床抗癌藥物[12]。它的由酰胺鍵鏈接的咪唑衍生物11a，以及由尿素橋鏈接的咪唑衍生物11b都顯示出了良好的促纖維肉瘤激酶抑制能力；并且在對(duì)抗黑色素瘤細(xì)胞WM3629時(shí)具有比索拉非尼(GI50=0.78 μM)更高的抗癌活性，GI50值分別為0.62和0.65 μM。特別是化合物11a在濃度為10 μM時(shí)顯示出高達(dá)99%的促纖維肉瘤激酶抑制效力，并且具有很高的選擇性。對(duì)于化合物11b來說，其苯環(huán)3位上的氯原子被三氟甲基取代或者是除去其苯環(huán)4位上的氯原子都會(huì)很大程度降低其生物活性[13]。所有的這些發(fā)現(xiàn)表明了嘧啶咪唑類化合物可以作為選擇性的促纖維肉瘤激酶抑制劑來治療黑色素瘤。

轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF- )是一類通過激活素受體樣激酶5 (ALK5)來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的蛋白質(zhì)。開發(fā)ALK5小分子抑制劑是一種治療由TGF- 誘導(dǎo)的癌癥的有效途徑。許多基于咪唑的含有吡啶環(huán)的ALK5抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段。目前，許多工作致力于設(shè)計(jì)和開發(fā)吡啶-咪唑雜合體作為有效的ALK5抑制劑[1]。

早先的研究顯示喹噁啉環(huán)有助于提高ALK5的抑制能力以及選擇性。喹噁啉-咪唑 12a和12b在濃度為0.5 M時(shí)顯示出高于90%的ALK5抑制能力。這些化合物的選擇性遠(yuǎn)高于p38 MAP激酶。 然而，氨苯磺酰基團(tuán)不能像酰胺基團(tuán)那樣方便的與ALK5的ATP相互作用。酰胺衍生物13展示了優(yōu)良的ALK5抑制效力(IC50=0.034 μM)，并且與其他激酶相比具有很高的選擇性(> 100-fold)[15]。對(duì)接研究顯示化合物13能夠與ALK5的活性位點(diǎn)相結(jié)合，而且咪唑環(huán)可以與Asp351形成氫鍵。體外代謝試驗(yàn)顯示喹噁啉化合物13比其他相關(guān)喹噁啉衍生物更穩(wěn)定。構(gòu)效關(guān)系指出在化合物12和13中的甲基或者乙基對(duì)于其選擇性和抑制活性來說是不可或缺的[16]。這些結(jié)果有助于這類ALK5抑制劑的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾。

一些特殊蛋白質(zhì)的法尼基化作用對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞、細(xì)胞增殖與凋亡具有重要影響。因此法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)被視為抗癌藥物的有效靶點(diǎn)。許多FTase抑制劑作為抗癌藥物已經(jīng)被成功研發(fā)，并顯示出高效低毒的特點(diǎn)。咪唑環(huán)可以與FTase活性位點(diǎn)中的鋅離子相互作用，替匹法尼是一種良好的基于咪唑的FTase抑制劑，并且已經(jīng)用于血癌的臨床治療當(dāng)中[16]。

以上表明結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的咪唑環(huán)在癌癥治療中起著重要的作用。大量基于咪唑的臨床抗癌藥已經(jīng)被成功的研發(fā)、上市，并廣泛的應(yīng)用于臨床高效低毒地治療多種類型的癌癥。雖然這方面的研究已經(jīng)取得了大量的成就，勿庸置疑，隨著持續(xù)的努力致力于咪唑類化合物抗癌領(lǐng)域的發(fā)展，越來越多的療效好，毒性低，以及良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的基于咪唑的抗癌藥物將被用于臨床，并將為保護(hù)人類健康做出重大貢獻(xiàn)。