2-[5-（4-甲氧基苯基）-（1，3.4）-噻二唑基-6-異丙基]胺基甲基苯酚的一鍋法合成工藝

陸 陽，陶京朝，周志蓮，張志榮

（1.信陽農林學院有機化學教研室，河南 信陽 464000；2.鄭州大學化學系，河南 鄭州 450001；3.河南科易集團家藥研究開發中心，河南 信陽 464000；4.河南富邦農藥化工公司，河南 信陽 464000）

苯甲酰胺1，3，4-噻二唑衍生物是一種高效、廣譜的內吸性苯胺基甲酰類殺菌劑，能有效地防治禾谷類作物的多種由擔子菌引起的病害，如麥散黑穗病、棉花立枯病等[1-2]，其合成方法成為國內外研究的熱點。傳統方法各步反應均采用有機溶劑，副產物多，總的收率不高 （總收率約40%～67%），廢水難以處理，環境污染大。這些合成研究的主要缺點是每一步反應后均需經過復雜的分離過程才能進行下一步反應，這就導致產品的最終收率僅有40%～67%。這也是目前這類農藥市場價格過高的一個重要因素，本文報道了家的一鍋法合成2-[5-（4-甲氧基苯基）-（1，3.4）-噻二唑基-6-異丙基]胺基甲基苯酚。此方法通過選擇合適的溶劑，使合成反應不需經過任何中間體分離過程，直接得到最終產品，反應副產物少，產品精制容易，收率很高，總收率達到75.8%，較文獻報道的分步法收率提高30%以上。該方法工藝操作簡單、反應條件溫和、反應時間短、收率高，解決反應過程中出現的烘料難、過濾難問題，優化了合成路線，使其適合工業化生產。該合成技術工藝過程簡單、生產安全、反應條件溫和、生產成本降低、環境友好、產品收率高。

合成路線圖：

本課題組研究了1，3，4-噻二唑衍生物的合成方法。隨著對噻唑類化合物在抗菌方面研究的不斷深入，對于設計、合成出家穎的噻唑類殺菌劑具有十分重要的意義。1，3，4-噻二唑衍生物以其高效、低毒和對環境友好的特性而成為農藥界追捧的熱門品種，而苯甲酰胺1，3，4-噻二唑衍生物取代基的多樣性變化使市場化的苯甲酰胺1，3，4-噻二唑衍生物化合物日益豐富[3-5]。1，3，4-噻二唑衍生物有良好的生物活性，其中以2-[5-（4-甲氧基苯基）-（1，3.4）-噻二唑基-6-異丙基]胺基甲基苯酚殺菌活性最為顯著[6-10]，該合成技術工藝過程簡單、生產安全、反應條件溫和、生產成本降低、環境友好、產品收率高。所有中間體及產物經過核磁共振氫譜和紅外光譜進行表征。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器 鄰異丙基水楊醛，乙醇，2-氨基-5-（4-甲氧基）-苯基-（1，3.4）噻二唑 （自制），NaBH4，乙酸乙酯，鹽酸，石油醚，硫酸鎂所有試劑均為分析純。

儀器：HP 5989A質譜儀 E150-400 （EI），Brukor AVANCE400 核磁共振儀 （以TMS 為內標物），SGW X-4 顯微熔點測定儀 （溫度計已校正），Agilent 1200 Series型液相色譜儀 （HPLC）。

IKA RV 10 Digital數顯型旋轉蒸發儀 ；IKA RCT基本型磁力攪拌器。

1.2 實驗方法 氮氣保護下，在裝有溫度計、滴液漏斗、回流冷凝管和攪拌器的四口燒瓶中加入鄰異丙基水楊醛 11.86g（0.072mol），72.9mL無水乙醇，2-氨基-5-（4-甲氧基）-苯基-（1，3.4） 噻二唑15.73g（0.076mol），加入甲苯磺酸 （10%），高速攪拌30 min，控制溫度為80℃ ，TLC檢測反應終點。將用冰浴冷卻至0℃緩慢滴加 NaBH43.13g（0.0828mol），滴畢 （ 1h） ，保溫反應 2h。冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑[11-17]，剩余物中加入乙酯乙酸288mL，滴加3mol/L鹽酸116mL，分液，有機相依次用水 （ 2 ×142mL） 和飽和食鹽水 （2 ×128 mL） 洗滌，無水硫酸鎂干燥，通過重結晶 （石油醚：乙酯乙酸=5：1），得到目標化合物19.4g（0.055mo），總收率為75.8%，純度為99.1%。

1HNMR（DMSO-d6，500MHz）：9.78 （S，1H，OH），8.23 （t，J=5.5Hz，1H），7.66-7.69 （m，1H），7.25 （d，J=7.0Hz，1H），7.12 （ t，J=7.5Hz，1H，7.02-7.04 （ m，2H），6.82-6.86 （m，1H），6.79 （t，J=7.5HZ，1H），4.46 （ d，J=5.5Hz，2H，CH2），3.81 （s，3H，OCH3）；

13CNMR （DMSO-d6），125MHz）：168.42，161.76，157.36，156.68，129.51，127.97，128.35 ＞124.89，123.94，118.91，116.73，115.82，114.98，55.77，43.89；IR （ KBr）：3447，3328，3081，3038，2963，2838，1609，1576，1465，1476，1345，1256，1249，1175，1108，1036，839，805，769，752。

2 結果與討論

2.1 “一鍋法” 合成影響因素

2.1.1 反應時間對收率的影響 時間短，反應不完全，時間過長，原料的自身縮合反應增加，反應液變黑，后處理困難，考慮收率和原子經濟性，當反應時間4.5h 收率最佳 （表1）。

表1 反應時間對收率的影響

2.1.2 物料比對合成收率的影響 n1（鄰異丙基水楊醛），n2（2-氨基-5-（4-甲氧基）-苯基-（1，3.4） 噻二唑），n3（NaBH4） 考察物料比對收率的影響，結果 （表2）。隨著2-氨基-5-（4-甲氧基）-苯基-（1，3.4）噻二唑用量的增加，反應收率逐步提高。當n1：n2：n3=1：1.056：1.15 時，收 率 最 高 （75.8% ） （表 2） 。

表2 物料比對合成收率的影響

2.1.3 不同溶劑對合成收率的影響 反應溶劑的選擇對反應有很大的影響。選用不同溶劑條件下產品收率和純度的數據 （表3）。在乙醇作為溶劑時反應收率最高，可達75.8%，并且副反應少，雜質含量少，目標產物的含量達99.1% （表3）。因此，使用乙醇作溶劑，收率最高 （表3）。

表3 不同溶劑對合成收率的影響

2.1.4 還原反應溫度對收率的影響 反應溫度是影響還原反應造擇性的重要影響因素。從-5℃上升到0℃，收率隨著溫度的升高而增加，但是從0℃到30℃，收率反而隨著溫度的不斷上升而減少，反應溫度高于時，收率明顯下降，隨著溫度升高，副反應加劇，造成收率下降，因此選擇還原反應溫度為0℃（表4）。

表4 溫度對收率的影響

2.2 目標化合物波譜分析 1 450、1 500、1 560、1 600 cm-1左右的尖峰為苯環的骨架振動的吸收峰，以1 500 cm-1左右的吸收峰強度最大；1 250 cm-1左右的尖峰為C-O-C不對稱伸縮振動的吸收峰。以上分析結果表明所合成的化合物與預期的結構相符。合成的2-[5-（4-甲氧基苯基）-（1，3.4）-噻二唑基-6-異丙基]胺基甲基苯酚，未見文獻報道。產品經元素分析、IR、MS 和1H NMR表征，證明合成產物的結構與預期結構相符，經紅外光譜、核磁共振氫譜1H NMR表征證明。

用傅里葉紅外光譜儀測定產物的IR光譜。3 430、3 281 cm-1處 為 N-H的伸縮振動峰，1 624 cm-1處為羰基的伸縮振動峰，1 592cm-1處中強而尖的吸收峰為噻唑環的S—C=.的伸縮振動峰，1 507 cm-1處為仲酰胺N-H的彎曲振動峰，1 552 ～1 403 cm-1為苯環骨架振動特征峰，1 354 ～1 203 cm-1處為仲胺的C-N的伸縮振動峰。1H NMR表征證明合成產物為目標化合物。

3 結論

3.1 該合成技術工藝過程簡單、生產安全、反應條件溫和、生產成本降低、環境友好、產品收率高。

3.2 “一鍋法” 合成工藝減少了溶劑的用量和廢物排放量，收率較高。