新型喹啉類殺蟲殺螨劑Flometoquin及其開發

譚海軍

（蘇州艾科爾化工科技有限公司,江蘇昆山 215300）

Flometoquin對薊馬等纓翅目害蟲有特效，速效性優異且持效期長，對環境友好，對有益昆蟲和天敵影響小。因此，其市場潛力巨大，值得重點研發。

圖1 flometoquin的化學結構式

本文對flometoquin的創制過程、理化性質、毒理學、代謝與殘留、作用方式與活性、原藥合成供應、制劑開發與應用等進行了介紹。

1 創制過程

Meiji Seika Kaisha公司在1988年合成微生物代謝產物時，對所有的中間體進行逐級篩選，發現了4-酰氧喹啉類化合物的生物活性[3]，繼而對其進行了衍生合成和農藥創制[4-5]。Meiji Seika Kaisha公司與Nippon Kayaku公司自2001年開始聯合開發，研究合成了大量的4-酰氧喹啉類衍生物，通過對殺蟲譜、殺蟲效果、使用成本和安全性等多方面的評估，flometoquin最終被遴選為有市場開發潛力的化合物[3]。

2007年開始的毒性、環境和殘留等試驗研究證實，flometoquin安全性高；2008年開始以代號ANM-138和ME5915開展的田間試驗結果表明，flometoquin對煙粉虱、蜱螨目和小型鱗翅目害蟲有較高防除效果[3]。

2 理化性質

Flometoquin的IUPAC化學名稱為2-乙基-3,7-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基] -4-喹啉基碳酸甲酯，CAS登錄號為875775-74-9，分子式為C22H20F3NO5，相對分子質量為435.39。

Flometoquin純品為白色疏松粉末，略帶芳香味，密度0.304 g/cm3（21℃），熔點116.6～118.3℃[1]，蒸氣壓9.04×10-9Pa（25℃），沸點248.1℃（2.23 kPa），270℃左右分解（100.1～101.4 kPa）。水解半衰期：pH值為4時，DT50值為2.0 d（25℃）；pH值為7時，DT50值為11 d（25℃）；pH值為9時，DT50值為2.1 d（25℃）。水中光解半衰期：DT50值為0.46～0.47 d（25℃，pH值7，47～48 W/m2，300～400 nm）。溶解度（g/L，20℃）：水1.203×10-5，正己烷11.1，甲苯283，二氯甲烷＞500，丙酮373，甲醇33.7，乙酸乙酯297。正辛醇-水分配系數logPow為5.41（室溫）[3，6]。

3 毒理學

Flometoquin屬于中毒殺蟲劑，對鳥類和蜜蜂低毒，對有益生物安全，但對蠶和甲殼類水生生物有一定的影響。

3.1 哺乳動物毒性[3，6]

Flometoquin對雌性大鼠急性經口毒性LD50值為50～300 mg/kg；大鼠急性經皮毒性LD50值為933 mg/kg；大鼠急性吸入毒性：雄鼠LC50值為0.67 mg/L，雌鼠LC50值為0.93 mg/L。其對兔眼睛有刺激性，對兔皮膚無刺激性，對豚鼠皮膚有較強致敏性。每日允許攝入量（ADI）為0.008 mg/kg，急性參考劑量（ARfD）為0.044 mg/kg。

3.2 生態毒性[3，6]

日本鵪鶉急性經口LD50值為1 630 mg/kg，鯉魚（Cyprinus carpio）LC50值（96 h）＞20 μg/L，綠藻（Pseudokirchneriella subcapitata）ErC50值（72 h）＞6.3 μg/L，大型溞（Daphnia magna）EC50值（48 h）為0.23 μg/L，淡水蝦（Paratya compressa）LC50值（96 h）＞15 μg/L，淡水鉤蝦（Hyalella azteca）LC50值（96 h）為0.65 μg/L，蜜蜂（Apis mellifera）急性經口和接觸LD50值（48 h）＞100 μg/蜂，家蠶（Bombyx mori）急性經口LC100值（24 h）為100 mg/L。

Flometoquin對麗草蛉（Chrysopa formosa）、七星瓢蟲（Coccinella septempunctata）、星豹蛛（Pardosa astrigera）、智利小植綏螨（Phytoseiulus persimilis）、東亞小花蝽（Orius sauteri）等有益昆蟲和天敵安全，但對蚜繭蜂（Aphidius colemani）的毒性需要關注。

4 代謝與殘留

Flometoquin在土壤及水中的主要代謝物為2-乙基-3,7-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基] 喹啉-4-酮（M1）和4-三氟甲氧基苯酚（TFMP），在植物中的主要代謝物為M1[3,6]。M1和TFMP的化學結構見圖2。

圖2 flometoquin的2個主要代謝物

對樣品進行殘留檢測時，樣品經預處理和C18色譜柱純化后，flometoquin及其代謝物M1和TFMP的殘留用液相色譜-質譜儀串聯（LC-MS/MS）進行定量分析，檢測限為0.01～0.05 mg/L。植物和土壤樣品的預處理方法不同[3，6-7]：植物樣品粉碎后，用丙酮＋水（體積比80∶20）提取，茶葉樣品提取液加入4%甲酸水溶液和乙腈后再純化；土壤樣品直接用乙腈＋水（體積比70∶30）或乙腈＋0.5 mol/L鹽酸（體積比70∶30）進行提取。

日本食品安全委員會建議食品中flometoquin最大殘留限量如表1所示[6-7]。

表1 日本對flometoquin最大殘留限量建議

5 作用方式與活性

5.1 作用方式

Flometoquin被認為[3，6-9]是昆蟲線粒體電子傳遞鏈上的膜蛋白復合體Ⅲ（細胞色素bc1復合物）抑制劑，作用于線粒體內膜醌還原Qi位點，通過抑制電子傳遞和呼吸作用，阻斷能量轉換而最終殺死害蟲。其作用機理新穎，與IRAC分類同組第20組中[8]滅螨醌、嘧螨酯和聯苯肼酯的Qo作用位點不同，用于防治對現有藥劑產生抗性的害蟲，如薊馬和小菜蛾等[9]。

Flometoquin可用于作物的花蕾、果實和莖葉，對纓翅目害蟲具有觸殺和胃毒雙重作用，但無內吸活性[3]。其速效性優異[9]，在質量濃度為5 mg/L時，30 min內殺死全部的西花薊馬成蟲；質量濃度為50 mg/L時，5.5 min內殺死一半棕櫚薊馬成蟲。Flometoquin持效期長，約14～20 d。

5.2 生物活性

Flometoquin可用于蔬菜、水果、谷物、茶葉和花卉，對纓翅目害蟲如薊馬有特效，對半翅目、蜱螨目、膜翅目和鱗翅目類害蟲也具有較高殺蟲活性，其主要殺蟲譜如表2所示，對部分靶標害蟲的室內生物活性測試結果如表3所示[1，12-13]。

表2 flometoquin的殺蟲譜

表3 flometoquin的殺蟲活性（藥后3 d死亡率） %

Flometoquin對煙粉虱（Bemisia tabaci）成蟲的LC50值為0.783 mg/L，對蚜蟲（Aphis craccivora）成蟲的LC50和LC90值分別為2.163 5 mg/L和22.752 mg/L[13]。溫室條件下，flometoquin對辣椒上的粉虱蛹和蚜蟲成蟲具有優異的防治效果[13]。

鑒于對纓翅目害蟲的有效控制，flometoquin有望減輕由薊馬等纓翅目害蟲為媒介傳播感染的番茄斑萎病、鳳仙花壞死斑病和虹膜黃斑病等[3]。

6 原藥合成供應

6.1 合成路線

Flometoquin可由中間體2-乙基-3,7-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基] -4-喹啉酮（Ⅰ）與氯甲酸甲酯縮合得到[1，14]。合成線路見圖3。

圖3 flometoquin的合成路線

2-乙基-3,7-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基] -4-喹啉酮（Ⅰ）通常以4-三氟甲氧基苯酚為起始原料，通過2條不同的路線合成（圖4）。路線1經與2-甲基-4-硝基氯苯醚化、加氫還原，再與2-甲基-3-氧代戊酸乙酯環合得到[1]；路線2經與5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸異丙酯（Ⅱ）醚化、被還原劑還原、與3-戊酮環合得到[14]。李青等[11]按路線1再合成flometoquin，4步反應總收率45.1%（92.1%×97.9%×80.5%×62.2%=45.1%）。

圖4 中間體（Ⅰ）的2條合成路線

其中，中間體5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸異丙酯（Ⅱ）可由3-氯-4-甲基苯甲酸異丙酯硝化，或由5-氨基-4-甲基-2-硝基苯甲酸異丙酯經重氮化、氯化得到[15]（圖5）。

圖5 中間體（Ⅱ）的合成路線

6.2 原藥供應與分析

目前，flometoquin的化合物、合成路線[1]和原藥晶型[2]尚處于專利保護期，僅專利所有者日本Meiji Seika Kaisha公司與Nippon Kayaku公司及其授權公司生產供應該原藥。

Flometoquin原藥可使用帶紫外檢測器的高效液相色譜儀，采用內標法[6]或外標法[16]來測定其活性成分質量分數。分析標樣和試樣用乙腈溶解，外標法[16]可使用Agilent Zorbax Extend-C18色譜柱，以乙腈＋水溶液（體積比75∶25）為流動相，流速1.0 mL/min、波長230 nm時進行分離檢測。

7 制劑的開發應用

日本Meiji Seika Kaisha公司與Nippon Kayaku公司于2018年取得flometoquin 10%SC在日本的農藥登記。登記作物為甘藍、蘿卜、白菜、西瓜、番茄、青椒、茄子、草莓、洋蔥、菠菜、蔥、柑橘和茶，有效成分用量為10～70 g/hm2，藥劑稀釋1 000～2 000倍后噴霧使用。茄子、番茄、青椒、西瓜和草莓的安全間隔期僅1 d。

Flometoquin可與多種殺蟲劑、殺菌劑、殺螨劑、除草劑、植物生長劑和肥料桶混或復配。但當所制flometoquin單劑或復配制劑為固體制劑，需使用熱力學穩定的flometoquin晶體[2]。目前，尚無相關制劑的專題報道。隨著該品種的不斷推廣應用，將會有更多的復配產品被開發和登記。

8 小結

由日本Meiji Seika Kaisha公司和Nippon Kayaku公司共同開發的新型喹啉類殺蟲殺螨劑flometoquin，化學結構新穎，作用機理和位點獨特。其對纓翅目、蜱螨目、半翅目和小型鱗翅目及其抗性害蟲等均有效，且速效性和持效性顯著，對果蔬類和水果的安全間隔期短，對蜜蜂、鳥和有益生物影響小，適用于有害生物綜合治理。Flometoquin對薊馬等纓翅目害蟲有特效，在一定程度上可減輕由該類害蟲傳播的病毒感染。

Flometoquin可與多種殺蟲劑、殺菌劑、殺螨劑、除草劑、植物生長劑和肥料混用。Flometoquin原藥可由多條路線合成。目前flometoquin處于專利保護初期，其產品開發和應用研究還需要一定的時間。但隨著該產品在日本及其他國家的登記和應用推廣，其市場潛力巨大。