骨化三醇聯(lián)合胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病的療效觀察

李志琛 陳建斌 梅偉群 張華北 錢佳麗 劉穎

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）作為糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率呈不斷增長態(tài)勢，已成為我國終末期腎病的主要病因之一。DN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在DN發(fā)病中具有重要作用[1]。近年來，活性維生素D通過抑制炎癥因子在DN治療中的作用受到學(xué)者的關(guān)注。本研究采用骨化三醇聯(lián)合胰激肽原酶（pancreatic kallikrein，PK）治療早期DN，觀察其臨床療效，并探討其發(fā)揮腎保護(hù)作用的可能機(jī)制。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2017年12月在我院確診的76例早期DN患者作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為PK組39例和PK聯(lián)合骨化三醇治療（CT）組37例。PK組男19例、女20例，年齡40歲～71（52.37±8.94）歲；病史 1.3～14.4（7.78±2.25）年；CT 組男 19 例，女18 例，年齡 39 歲～72（51.94±8.74）歲；病史 1.2～15（7.62±2.17）年。兩組患者性別、年齡、病史均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。所有患者均符合糖尿病腎病Mogensen分期Ⅲ期：連續(xù)3個月、連續(xù)2次尿檢尿白蛋白排泄率（UAER）為 30～300mg/g或 20～200μg/min。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期為Ⅲ期；（2）前列地爾注射液10μg靜脈推注1次/d，治療2周后復(fù)查UAER仍為Ⅲ期者；（3）年齡35～80歲者；（4）近期未服用本研究以外治療本病的藥物者；（5）患者均知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他明確病因?qū)е碌哪I病或蛋白尿患者；（2）妊娠和哺乳期患者；（3）對所服用的藥物過敏或有禁忌證者；（4）合并其他急慢性疾病無法完成隨訪者。

1.2 方法 所有患者均予糖尿病飲食，戒煙、戒酒等生活方式干預(yù)，均使用口服降糖藥或胰島素制劑控制血糖，使血糖控制在理想水平，均給予為期2周的前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司）10μg靜脈推注1次/d治療。PK組口服胰激肽原酶腸溶片（常州千紅生化制藥）240 U，3次/d。CT組口服胰激肽原酶腸溶片聯(lián)合骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司）0.25μg，1次/d，兩組治療觀察周期為3個月。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療3個月比較兩組的24h尿蛋白量定量（24hUP）、25羥維生素D3（25-OHD3）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、UAER、IL-6、TNF-α、血清鈣（Ca）、血清磷（P）、血肌酐（Cr）、糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）。

1.4 治療效果 治療3個月后比較兩組患者的臨床療效。顯效：臨床癥狀明顯改善，UAER降低＞50%；有效：臨床癥狀改善，UAER降低10%～50%：無效：臨床癥狀無改善，UAER未降低[2]。總有效率=（顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/總患者數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療3個月后，兩組的Ca、P、Cr、HbA1c水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），CT 組的 24hUP、UAER、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較PK組顯著降低 ，25-OH-D3明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。PK組治療3個月與治療前比較，24hUP、UAER降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），25-OH-D3、hs-CRP、IL-6、TNF-α 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。CT組治療3個月與治療前比較，24hUP、UAER、hs-CRP、IL-6、TNF-α 顯 著 降 低 ，25-OH-D3明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 兩組患者臨床療效的比較 治療3個月后，CT組總有效率為83.78%，顯著高于PK組的66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者臨床療效的比較（例）

3 討論

DN起病隱襲，進(jìn)展緩慢，為慢性腎功能衰竭和接受血液透析治療的主要原因之一[3]。早期DN臨床表現(xiàn)不明顯易被患者忽視。DN初期腎臟增大，腎小球?yàn)V過功能亢進(jìn)和微量蛋白尿可持續(xù)多年，不被患者注意，往往是在出現(xiàn)明顯蛋白尿或水腫時才被覺察，這時往往已經(jīng)進(jìn)展為臨床腎病階段，錯過了在早期DN階段可能實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的治療時機(jī)，最終發(fā)展成為終末期腎病。國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾在減少尿蛋白，改善腎功能方面具有顯著作用[4-5]。但臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)前列地爾注射液治療早期DN一定療程后仍有部分患者UAER未能逆轉(zhuǎn)至正常，本研究針對上述患者給予相應(yīng)治療，觀察治療效果并探討骨化三醇發(fā)揮作用的可能機(jī)制。

胰激肽原酶能夠裂解低分子量激肽原生成激肽，后者可與緩激肽β2受體結(jié)合，擴(kuò)張腎內(nèi)小動脈，增加腎臟血流量，抑制球旁細(xì)胞分泌腎素并促使髓質(zhì)細(xì)胞分泌前列腺E2，進(jìn)一步改善腎循環(huán)，減少尿蛋白，保護(hù)腎功能。胰激肽原酶還是一種活化因子，能激活纖溶酶原，提高纖溶系統(tǒng)活性，抑制血小板凝集，降低血黏度，預(yù)防腎毛細(xì)血管球微血栓形成，從而達(dá)到減少尿蛋白，改善腎功能的作用。本研究PK組中，治療3個月后24hUP、UAER已明顯下降，與治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），證實(shí)胰激肽原酶可以減少蛋白尿，與既往研究結(jié)果一致[6]。

活性維生素D作為內(nèi)分泌激素，與維生素D受體結(jié)合除了調(diào)節(jié)鈣磷及骨代謝，還包括參與炎癥反應(yīng)，糖脂代謝等病理生理過程，抑制多種類型細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)等[7]。骨化三醇是機(jī)體維生素D3的活性產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性、抑制 RAAS系統(tǒng)，從而發(fā)揮腎保護(hù)作用[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，CT組治療3個月與PK組治療3個月比較其24hUP、UAER水平降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），證明骨化三醇可進(jìn)一步減少尿蛋白，保護(hù)腎功能，與既往報道一致[10-13]。CT組在治療3個月后UAER、24h-UP明顯下降，同時觀察到治療3個月后hs-CRP、IL-6、TNF-α顯著下降，而PK組未觀察到炎癥因子顯著下降，提示骨化三醇降低尿蛋白的機(jī)制可能與抑制炎癥因子有關(guān)，與Panichi等[14]所報道的結(jié)果一致。骨化三醇主要參與機(jī)體的鈣磷代謝，本研究中治療前后兩組血鈣、血磷均無顯著變化，考慮原因?yàn)?.25μg 1次/d的劑量不足以引起骨化三醇過量，且根據(jù)其藥動學(xué)，服藥24h后血藥濃度基本可降至基礎(chǔ)值，上述口服劑量也糾正了部分患者治療前維生素D不足的情況。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)骨化三醇聯(lián)合胰激肽原酶治療早期DN可以有效抑制炎癥反應(yīng)，顯著減降低尿蛋白，與單用胰激肽酶原相比，臨床總有效率更高。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，需在以后的工作中進(jìn)一步研究，并得到更大樣本的臨床數(shù)據(jù)支持。