系統性紅斑狼瘡的“早期診斷”與“達標治療”

楊旭燕

楊旭燕，浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕免疫科副主任、主任醫師，博士。浙江省醫學會風濕病學分會副主任委員；浙江省醫學會變態反應學分會副主任委員；浙江省醫師協會風濕病學分會副會長；浙江省醫師協會內科學分會常務委員；中國醫師協會風濕病學會骨質疏松學組委員；海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕病專家委員會常務委員；海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕病專家委員會（浙江分會）候任主任委員。曾先后到美國南加州大學、賓夕法尼亞大學作訪問學者。多年來從事自身免疫性疾病的臨床和基礎研究，主要的研究方向為系統性紅斑狼瘡的免疫學發病機制。主持了國家自然科學基金、浙江省自然基金、浙江省科技計劃等多項科研項目。在J Rheumatol、Autoimmun Rev、lupusJ Clin Immunol等國際期刊發表論文多篇。主編《臨床免疫學進展》一書。

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種主要累及育齡女性的慢性、多器官受累的常見自身免疫性疾病。在過去40年中，SLE患病率上升了2～3倍。我國SLE患病率約70/10萬，女性113/10萬，已經成為我國人群高發自身免疫性疾病。盡管在過去的幾十年里，SLE患者的預后有明顯改善，但是發病率和死亡率仍然很高，而疾病得不到及時診治和長期處于活動狀態是主要的原因[1-2]，因此，強調疾病早期診斷、早期治療和維持疾病持續緩解，對患者的預后至關重要。本文對最新SLE分類標準及治療目標作一述評。

1 早期診斷

SLE臨床表現復雜多樣，多數呈隱匿起病，開始表現為關節炎、皮疹、隱匿性腎炎等輕型癥狀，后逐漸出現多系統受累的重癥狼瘡，甚至為狼瘡危象[3-4]。從首發癥狀出現到疾病得到診斷大約需要半年至4年不等的時間，特別在早期可與其他模擬疾病有許多相似的臨床表現，容易導致誤診和漏診，如果患者在病程中出現：（1）符合SLE診斷標準的臨床癥狀出現；（2）非感染性發熱；（3）白細胞減少，溶血性貧血，低補體血癥；（4）多種自身抗體存在；（5）抗雙鏈 DNA（ds-DNA）陽性；（6）抗心磷脂抗體（ACL）陽性；（7）臨床表現和自身抗體逐漸增多等，需要密切隨訪，高度懷疑SLE診斷[5-6]。

為了提高SLE診斷的敏感性和特異性，對SLE分類標準國際經歷幾次修訂，從1982年美國風濕病學會（ACR）SLE分類標準到1997年ACR的SLE分類標準修訂，大大提高了我們對SLE的診斷率，但這些分類標準仍存在不足之處：一方面對SLE早期診斷的敏感性并不是最佳，另一方面因為SLE的異質性，癥狀從輕微到嚴重的多種器官受累不等，這些分類標準并不能真正反映疾病嚴重性。因此，自從2014年開始，ACR和歐洲風濕病聯盟（EULAR）指定由12名成員組成的指導委員會進行SLE新分類標準制定，其目的是通過制定加權計分系統能更全面整體評價SLE病情，并更有利于SLE疾病早期的診斷。2017年ACR發布了SLE新分類標準[7]，包含臨床和免疫方面評價：（1）臨床領域及標準：①發熱：定義：體溫室＞38.3℃，排除其它因素，權重2分。②皮膚表現：a：口腔潰瘍，權重2分；b：非瘢痕性脫發，權重2分；c：亞急性皮膚狼瘡或盤狀狼瘡，權重4分；d：急性皮膚狼瘡，權重6分。③關節表現：≥2個關節滑膜炎或≥2個關節壓痛和晨僵≥30min，權重6分。④神經系統表現：a：譫妄，權重2分；b：精神癥狀，權重3分；c：癲癇，權重6分。⑤漿膜炎：a：胸腔積液或心包積液，權重5分；b：急性心包炎，權重6分。⑥血液系統表現：a：白細胞降低，權重3分;b：血小板降低，權重4分；c：自身免疫性溶血，權重4分。⑦腎臟表現：a：蛋白尿＞0.5g/24h；b：腎穿刺病理符合Ⅱ型或Ⅴ型狼瘡腎炎，權重8分；c：腎穿刺病理符合Ⅲ型或Ⅳ型狼瘡腎炎，權重10分。（2）免疫學領域及標準：①抗磷脂抗體：抗心磷脂抗體IgG＞40GPL、抗β2GP1 IgG＞40單位或狼瘡抗凝物陽性，權重2分。②補體：a：低C3或低C4，權重2分；b：低C3和低C4，權重4分。③高度特異性抗體：a：抗ds-DNA抗體陽性，權重6分；b：抗Smith抗體陽性，權重6分。

該分類標準中，強調抗核抗體（ANA）滴度≥80（Hep-2細胞免疫熒光法）作為必備條件，對7個臨床和3個免疫學領域中的每個領域標準進行分層、權重，總分達到≥10分可以診斷SLE。

2 達標治療（T2T）

疾病的活動是SLE患者高發病率和死亡率主要原因之一，治療疾病的激素和免疫抑制劑長期使用又可以引起新的器官損傷，因此，SLE本身疾病持續高度活動和藥物相關毒性兩者均可造成機體不可避免的損害[3-4]。優化現有的治療方法達到疾病長期穩定是SLE治療的目標，為此提出了 SLE 達標治療（Treat to target，T2T）[8]，T2T推薦有以下幾點。

2.1 疾病活動指數 根據SLE活動指數（SLE Disease Activity Index，SLEDAI），臨床上有三種類型：慢性活動型（Chronic active disease，CAD）、復發-緩解型（Relapsing-remitting disease，RRD）和臨床靜止型（Clinical quiescent disease，CQD）[3-4，9-10]。持續的疾病活動和復發，使得高劑量糖皮質激素治療，將導致機體損害越大、預后越差；由于臨床靜止型目前沒有明確定義在評價疾病活動和預后時出現結果很大差異[9-10]。T2T推薦：低水平的疾病活動或緩解作為SLE的主要治療目標。

2.2 機體損害和生活質量指數 采用SLICC-ACR損害指數[11]，存在的損害將有可能進一步加重并且增加發病率和死亡率的風險[12-13]。T2T推薦：強制控制與損害發展相關的因素，臨床中常規檢測經過驗證的損害指標，SLE的治療應以優化患者的HRQoL為目標，尋找與抑郁、疼痛和疲勞等相關因素。

2.3 治療策略 糖皮質激素是與長期不良的后果有關，對機體損害累積有重大影響。然而，很少有數據表明有一個安全的糖皮質激素劑量和控制疾病活動低糖皮質激素維持劑量[15]。T2T推薦：糖皮質激素劑量減少和有可能撤掉是SLE治療目標。數據證實，抗瘧疾藥對控制疾病活動、預防疾病復發、減少損害累積和降低死亡率均有益。T2T推薦：抗瘧疾藥可用于治療所有SLE患者。

2.4 低疾病活動度和緩解定義 （1）低疾病活動度：指SLE疾病活動度評分（SLEDAI-2K）≤4分、排除SLEDAI評分中任何主要器官、溶血性貧血和胃腸道受累；沒有發生新的疾病活動；醫生全面評估（PGA）≤1（0-3）；相當強的松劑量每天≤7.5mg，沒有使用的毒性免疫抑制劑。該定義包含了疾病活動和治療的領域。（2）緩解：指SLEDAI為0分；PGA＜0.5分，僅服用抗瘧疾藥物。

總之，T2T建議將以下列為SLE的重要治療目標：控制疾病活動，使其趨于緩解或降低疾病活動和防止復發；減少損害的累積；糖皮質激素治療的最小化；評估和治療的并發癥；保持良好的生活質量。