阿托伐他汀聯(lián)合腦心通膠囊治療腦梗死頸動(dòng)脈 粥樣硬化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

江西省潘陽(yáng)縣人民醫(yī)院，江西 潘陽(yáng) 333100

頸動(dòng)脈粥樣硬化是全身粥樣硬化的重要部分，是缺血性卒中的最常見(jiàn)病因之一。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是長(zhǎng)期高血壓，高血脂引起的全身性動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)果，可以引起頸動(dòng)脈管腔狹窄甚至閉塞，是腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，其風(fēng)險(xiǎn)隨頸動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的增加。對(duì)早期發(fā)現(xiàn)該病的患者,在未誘發(fā)其他疾病時(shí),給予早期預(yù)防性用藥,可最大程度的降低腦血管病的發(fā)病率[1]。近年研究證明，他汀類藥物具有抑制斑塊形成、穩(wěn)定斑塊等作用，可改善頸動(dòng)脈粥樣硬化的治療效果，降低心腦血管事件的發(fā)生率[2]，同時(shí)腦心通膠囊具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效。很多研究報(bào)道將阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化方面取得了滿意的效果。但對(duì)于阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化的療效未見(jiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本文通過(guò)選擇阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，目的在于為阿托伐他汀片與腦心通膠囊治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化臨床療效和安全性研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) ①腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化患者作為研究對(duì)象，參考我國(guó)第 4 屆腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭部CT或顱內(nèi)MRI影像學(xué)檢查確診，經(jīng)彩超檢查確診頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，且頸動(dòng)脈狹窄≥50%,具體診斷要點(diǎn)參考腦梗死和腦出血中西醫(yī)結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②方法使用病例對(duì)照研究；③對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀片，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用腦心通膠囊，將IMT(頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度)、TC(總膽固醇)、TG(血清甘油三酯)、LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)變化情況作為觀測(cè)指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未設(shè)置對(duì)照組的文獻(xiàn); ②文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表; ③排除非腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化患者; ④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)排除; ⑤不能提供有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的文獻(xiàn)；⑥ 試驗(yàn)?zāi)康牟环媳疚难芯磕康牡奈墨I(xiàn)；⑦受試者自身有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等嚴(yán)重疾病；⑧有嚴(yán)重的精神疾病，且不能配合治療。

1.3 資料檢索 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集 1990～2017年國(guó)內(nèi)外關(guān)于阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。中文檢索詞為腦梗死、頸動(dòng)脈粥樣硬化、腦心通膠囊、阿托伐他汀片、隨機(jī)。英文檢索詞為Cerebral infarction, carotid atherosclerosis, Naoxintong capsule, atorvastatin tablets, randomized

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，由2名研究者獨(dú)立對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的方法學(xué)與領(lǐng)域如下:①對(duì)參與者實(shí)施盲法；②隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；③隱蔽分組；④對(duì)收集資料和分析結(jié)果實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性結(jié)果報(bào)告；⑦其他的偏倚產(chǎn)生原因。對(duì)每項(xiàng)研究按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià):全部滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者為“A級(jí)”，部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者為“B級(jí)”，幾乎全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者為“C級(jí)”。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)和方法納入的研究由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行判斷。通過(guò)討論解決，達(dá)成一致意見(jiàn)，納入本研究中的16篇文獻(xiàn)均為B級(jí)，5篇為C級(jí)(如圖1、2所示)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)分析采用專用軟件Rev Man ( Review Manager)5.3進(jìn)行，合并統(tǒng)計(jì)量采用計(jì)數(shù)資料的優(yōu)勢(shì)比(OR) ，計(jì)算其 95% 可信區(qū)間(CI) ，并作森林圖( Forest plots)，即優(yōu)勢(shì)比圖[4]。對(duì)納入的研究采用異質(zhì)性檢驗(yàn)[5]，分析選擇固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性有顯著性差異時(shí),分析選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。通過(guò)漏斗圖的對(duì)稱程度判斷發(fā)表性偏倚的大小[6-7],最后對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的描述 共檢出相關(guān)文獻(xiàn) 159篇，閱讀摘要和原文，經(jīng)逐一篩選、評(píng)價(jià)，最終21篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表 1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

2.2 納入研究資料情況與方法學(xué)質(zhì)量 評(píng)價(jià)納入的21篇文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)所納入的21項(xiàng)研究中均提及隨機(jī)，僅郭合伏[16]、朱長(zhǎng)東[14]提及使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余均未描述具體隨機(jī)方法，21項(xiàng)研究的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整,全部研究均未提及對(duì)資料和結(jié)果分析人員實(shí)行盲法。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 IMT 對(duì)納入的20篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，自由度為 19，I2=93%>50%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析適合使用， 從圖中可知，20篇文獻(xiàn) Std.MD=-1.6，95%CI 為[-1.95，-1.25]，整體效果檢驗(yàn)Z=8.98，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化療效與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比有明顯差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無(wú)效豎線左側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對(duì)于降低腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化頸動(dòng)脈中膜厚度有效，如圖3所示。

2.3.2 TC 對(duì)納入的19篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，自由度為 18，I2=84%>50%，適合使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析， 從圖中可知，19篇文獻(xiàn) Std.MD=-0.7，95%CI為[-0.88，-0.53]，整體效果檢驗(yàn)Z=7.96，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化療效與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無(wú)效豎線左側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對(duì)于降低腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化總膽固醇有明顯效果，如圖4所示。

2.3.3 TG 對(duì)納入的19篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，自由度為 18，I2=97%>50%，適合使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，從圖中可知，19篇文獻(xiàn) Std.MD=-0.69，95%CI為[-0.86，-0.51]，整體效果檢驗(yàn)Z=7.78，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化療效與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無(wú)效豎線左側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合降低腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化甘油三酯有明顯效果，如圖5所示。

2.3.4 LDL-C 對(duì)納入的20篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，自由度為 19，I2=92%>50%，適合使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析， 從圖中可知，20篇文獻(xiàn) MD=-0.41，95%CI為[-0.53，-0.29]，整體效果檢驗(yàn)Z=7.96，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對(duì)于降低腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化LDL-C 與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無(wú)效豎線左側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對(duì)于降低腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化LDL-C 有明顯效果，如圖6所示。

2.3.5 HDL-C 對(duì)納入的18篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，自由度為 17，I2=71%>50%，適合使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析， 從圖中可知，18篇文獻(xiàn) MD=0.23，95%CI為[0.19，0.28]，整體效果檢驗(yàn)Z=9.74，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合對(duì)于增高腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化體內(nèi)HDL-C 與單獨(dú)使用阿托伐他汀片組相比稍有差異。MD的 95%CI 橫線落在無(wú)效豎線右側(cè)，故認(rèn)為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯(lián)合在一定程度上可增高腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化患者體內(nèi)高密度脂蛋白的含量，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者起到一定的保護(hù)作用，如圖7所示。

3 討論

3.1 安全性和有效性 動(dòng)脈粥樣硬化是與脂質(zhì)代謝障礙、炎癥等相關(guān)的疾病，主要特點(diǎn)是血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，進(jìn)而形成粥樣硬化斑塊，致動(dòng)脈管腔狹窄、管壁變硬，出現(xiàn)心、腦等重要器官缺血性改變。研究顯示，脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，高水平TC、TG、LDL-C等均可引起頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[29]。阿托伐他汀是目前作用最強(qiáng)的他汀類降脂藥，具有降血脂、降膠原酶活性、抑制平滑肌細(xì)胞增生、抑制炎性反應(yīng)等作用，可有效抑制動(dòng)脈硬化斑塊的進(jìn)展，且在臨床上廣泛使用。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀可以明顯降低頸動(dòng)脈的IMT值，而IMT值是反應(yīng)頸動(dòng)脈粥樣硬化最早期的指標(biāo)。腦心通膠囊，其組成為黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍、桃仁、紅花、丹參、乳香、制沒(méi)藥、全蝎、水蛭、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝。方源自王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·卷下·癱痿論》的補(bǔ)陽(yáng)還五湯，方用大劑量黃芪補(bǔ)中益氣為主；血瘀屬肝，川芎、歸尾、赤芍、桃仁、紅花均入肝，用以活血祛瘀、疏肝祛風(fēng)；加入地龍活血而通經(jīng)絡(luò)[30]。該藥物對(duì)于腦梗死具有顯著的治療效果，其中赤芍、乳香、紅花能夠?qū)ρ“宓木奂纬捎行б种疲寡吼こ矶鹊玫矫黠@降低，從而起到化瘀通絡(luò)、益氣活血的作用[31-32]。通過(guò)本評(píng)價(jià)得知，腦心通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療腦梗死頸動(dòng)脈粥樣硬化的療效確切，能夠降低血液中TG、TC、LDL-C的含量，提高保護(hù)性脂蛋白HDL-C的含量，明顯降低IMT(頸動(dòng)脈中膜厚度),治療后觀察組TG、TC、LDL-C水平低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組，IMT及斑塊面積小于對(duì)照組，能夠有效緩解患者臨床癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。

3.2 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性 雖然經(jīng)Meta分析初步表明,腦心通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療腦梗死動(dòng)脈粥樣硬化有更好的療效,但需要指出的是Meta分析本身也有一定的局限性。但 Meta分析本身并不能取代大規(guī)模、多中心的 RCT。 隨著新的研究資料的不斷收集和充實(shí)，其療效作用結(jié)果應(yīng)不斷更新。為了使研究結(jié)果能更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，還需要來(lái)自嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的雙盲 RCT 的直接證據(jù)支持，以確定該藥物聯(lián)合應(yīng)用在治療時(shí)的安全性和有效性。