慢性丙型肝炎治療方案的研究進展

粟理禮 李冬妮 劉雪琴等

[摘要] 干擾素聯合利巴韋林是治療丙型肝炎公認有效的治療方案。該方案可以抑制體內丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的復制，減輕對肝臟的損害，改善肝功能。在維持持續病毒學應答（sustained virological response，SVR）以及阻止病情進展方面發揮了重要作用，通過動態檢測慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者行干擾素和利巴韋林治療前后的各項指標（包括患者臨床癥狀、一般體檢、血常規、生化指標、HCV-RNA轉陰率、HCV病毒載量等），探討天冬氨酸轉氨酶與淋巴細胞比值指數（ALRI）與各項指標的關聯性，特別是對HCV病毒載量、病毒應答及復發等療效的預測價值，旨在為CHC的臨床治療提供一種簡單、快速、廉價、客觀的療效評價新指標。為臨床預防和個性化精準治療CHC從分子生物學角度提供實用的方法。

[關鍵詞] 慢性丙型肝炎;干擾素α;利巴韋林;天冬氨酸轉氨酶與淋巴細胞比值指數;療效評價

[中圖分類號] R512.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0153-04

[Abstract] Interferon combined with ribavirin is a recognized and effective treatment for hepatitis C. The program can inhibit the replication of hepatitis C virus （HCV） in the body， reduce damage to the liver， and improve liver function. It plays an important role in maintaining sustained virological response（SVR） and preventing disease progression by dynamically detecting the indicators including clinical symptoms， general physical examination， blood routine， biochemical indicators， HCV-RNA negative rate， HCV viral load， etc. of chronic hepatitis C（CHC） patients before and after treatment with interferon and ribavirin， to explore the association between aspartate aminotransferase to lymphocyte ratio index （ALRI） and the various indicators. In particular， it has predictive value for HCV viral load， viral response and recurrence， and is intended to provide a simple， rapid， inexpensive and objective evaluation of clinical efficacy for CHC clinical treatment.

[Key words] Chronic hepatitis C; Interferon α; Ribavirin; Aspartate aminotransferase and lymphocyte ratio index; Efficacy evaluation

自20世紀70年代提出了輸血后非甲非乙型肝炎之后直至1989年才應用現代分子克隆技術鑒定出HCV，并證實HCV是輸血后肝炎的主要致病因子。相對乙型肝炎，丙型肝炎更容易慢性化，導致肝硬化和肝細胞肝癌，治療更困難，至今尚無有效疫苗預防。相關研究進展提示，炎癥能明顯促進丙型肝炎的進展，天冬氨酸轉氨酶與淋巴細胞比值指數（ALRI）等在慢性乙肝相關肝癌的腫瘤微環境發輝著重要作用[1]，并與肝纖維化的發生或患者的預后等有關聯。通過動態檢測CHC患者行干擾素和利巴韋林治療前后的各項指標（包括患者臨床癥狀、一般體檢、血常規、生化指標、HCV-RNA轉陰率、HCV病毒載量等），探討ALRI與各項指標的關聯性，特別是對HCV病毒載量、病毒應答及復發等療效的預測價值，將為CHC的臨床治療提供一種簡單、快速、廉價、客觀的療效評價新指標，為臨床預防和個性化精準治療CHC從分子生物學角度提供實用的方法。本文就目前CHC治療研究進展作此綜述。

1 目前CHC流行情況

CHC是由HCV感染所引起的疾病，主要經血液傳播[2]，在肝細胞內復制，細胞毒T細胞（TC）特異攻擊HCV感染的靶細胞，引起肝細胞在結構和功能方面的改變，還可引起肝外組織和器官的損害[3]。HCV在全世界廣泛流行[4]，全球約有1.8億的慢性HCV感染者，若不給予及時的臨床診斷和治療，大部分HCV感染者將發展成肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌[5，6]，肝細胞癌患者的死亡率非常高[7]。我國進行的全國HCV血清流行病學調查顯示，一般人群抗HCV陽性率為3.2%，僅2013年我國丙肝發病人數達20多萬人，全國約有4000萬人感染HCV[8]。

2 CHC在抗病毒治療中存在兩個突出問題

CHC屬于一種明顯的免疫系統疾病，HCV對肝臟的損傷與機體感染HCV后引起的免疫反應有關。HCV RNA是疾病進展的根源，抗病毒是治療的重要手段。臨床治療慢性病毒性肝炎的關鍵就是有效抑制病毒的復制，以減輕肝臟炎癥，然而，在抗病毒治療中存在兩個突出問題，一是耐藥問題。二是免疫應答的問題。患者能否取得完全應答及取得應答后是否會復發，一直是臨床醫師關注的問題，與患者的切身利益也緊密相關。目前尚無有關的預防性丙型肝炎疫苗[9，10]，治療丙型肝炎目前國內現階段采用的抗HCV藥物是聚乙二醇化干擾素α（Peg-IFN-α）、普通干擾素和利巴韋林[2，11-13]。干擾素抗病毒治療一方面通過結合肝細胞表面受體以促使肝細胞分泌抗病毒蛋白，進而抑制HCV病毒復制和促進其有效清除，另外通過調節細胞免疫功能，改善機體的免疫狀態，可產生免疫調節作用以增強患者的抗病毒能力，恢復患者ALT、AST水平，從而減輕肝臟組織炎癥及纖維化、改善患者肝功能[14]，促進肝臟組織的修復[15]。而利巴韋林是廣譜抗病毒藥，體外可抑制多種病毒生長[9]。CHC的抗病毒治療藥物主要為干擾素與利巴韋林聯合應用，它是通過抑制體內病毒的復制而發揮作用的。臨床試驗表明，兩藥聯合，其作用明顯強于單獨應用其中任何一種藥物，但其副作用也明顯[16]。但干擾素應用的適應證較為嚴格，禁忌證與副作用較多，治療時間長，費用高，療效有限[10，16]。

3 CHC發生發展

近年來人們在CHC發生發展問題上，做了大量的工作，從HCV病毒基因類型、HCV-RNA病毒載量、抗病毒藥物治療方案[17]、病毒應答及復發、血清學指標臨床病理學特征，以及肝臟微環境的炎癥改變等諸多方面進行了深入細致的分析和追蹤，獲得了一些有益的預測指標，臨床應用證明這些研究成果對動態監測病毒載量和提高CHC的遠期治療效果確實有一定作用。然而，這些研究均停留在臨床、病理學或組織學的水平，無法從更深層次揭示CHC發生發展的機制。臨床工作和研究發現：年齡、性別、HCV病毒基因類型及病毒載量數量級相同的患者其情況卻明顯不一樣，如：有的病毒自然清除、有的進展為肝硬化，甚至肝癌等;再者，治療可能出現截然不同的結果，如治愈、治療失敗（無應答，或復發，或突破）等;目前動態監測HCV-RNA病毒載量是判定CHC的治療標準，然而，也有部分患者長時間維持血清HCV-RNA陰性水平狀態，卻出現復發。因而，迫切需要挖掘出敏感性與特異性更高的CHC療效評價新指標。產生這些HCV感染后差異性（不同轉歸）的準確機制是什么，究竟哪些因素在病毒清除、肝臟損傷中更為關鍵等問題迄今尚不十分清楚。一般研究認為，肝臟損傷，如發生肝纖維化、肝硬化是由長期的炎癥因子刺激轉化而來，炎癥是始動因素，肝硬化是結果。病理組織學檢查中發現，HCV感染后肝臟組織纖維化的分期與炎癥程度有明顯的正相關性。隨著肝臟組織的炎癥活動度增加，其肝纖維化分期亦加重[18，19]，大量的流行病學研究也表明，人類的許多常見癌癥與長期的慢性炎癥刺激有關。各種炎癥因子是調節腫瘤微環境的重要參與者，它們能促進腫瘤細胞的增殖和存活，促進血管新生和轉移;能夠調節腫瘤微環境中免疫細胞的活性，削弱機體的獲得性免疫反應、影響著患者的預后。不難想象，為完全清除HCV、預防防止HCV感染后發生肝纖維化、肝硬化的發生，首要的任務是改善肝臟微環境的炎癥狀態。雖然慢性炎癥或炎癥相關因子是病毒清除、肝硬化發生的前提或基礎，但是，如果僅僅停留在這個層面，對HCV感染后預防肝硬化的發生仍然沒有具體的指導意義，必須探尋引起肝纖維化發生的重要的相關炎癥因子，只有這樣才能挖掘出對應的根本原因，才能達到治療CHC或預防肝臟損傷的根本目的。

4 炎癥及其炎癥因子與HCV感染后CHC不同轉歸

炎癥及其炎癥因子與HCV感染后不同轉歸，尤其是進展為肝硬化、肝腫瘤似乎是一對相生相伴的疾病，炎性微環境因素及其影響日益受到研究者的重視，很可能為攻克CHC、肝纖維化、肝硬化、甚至腫瘤治療難題提供全新的思路。炎癥是微環境的內涵，相關研究和臨床數據表明，HCV感染后，與肝細胞損傷程度最為密切的炎癥因子為ALT和天冬氨酸轉氨酶（AST）[20-24]，且與病毒載量有關，隨著病毒載量降低呈下降趨勢[25]。肝臟炎癥程度越重、基線ALT和AST越高的患者行抗病毒治療過程中，外周血細胞數量減少明顯，療效不佳[26，27]，相反，外周血T淋巴細胞及CD4+、CD8+T細胞較高的患者治療預后效果好，且不易復發[28，29]。

5 相關研究

有研究發現，AST與淋巴細胞比值指數（ALRI）[1]在慢性病毒性相關肝癌腫瘤微環境發揮著重要作用，與患者的生存預后密切相關，并指出ALRI是一個新的預后生物標志物。推測ALRI可能是HCV感染后不同轉歸相關的有用指標，雖然，ALRI是否是CHC治療的療效評價有效的指標目前還沒有取得實質性的進展，但是，依據項目組現有針對CHC治療的完美數據以及已有的文獻資料，對HCV病毒載量、病毒應答及復發等的預測能力值得我們期待。近年來，隨著直接抗病毒藥物（DAA）的應用，丙型肝炎患者的持續病毒學應答（SVR）率得到了提高[30]。包含DAA的抗病毒方案現已成為歐美、日本等地區或國家慢性丙型肝炎的標準治療方案，在我國也受到了廣泛的關注。但仍有部分患者在治療過程中出現不應答或者治療后復發的現象[31]。在臨床應用中不可忽視其副作用，如SOF可影響腎功能，ASV、SMV、PTV、RTV等可引起轉氨酶或膽紅素升高，RBV可引起貧血，故在治療期間需定期監測肝腎功能、血常規、心率、血藥濃度等，如治療4周時需檢測肌酐水平、計算腎小球濾過率、血細胞計數、ALT等，如ALT上升10倍以上則終止治療，避免嚴重事件發生;此外，還需警惕藥物之間的相互作用，尤其是像一些藥物與胺碘酮同服時可造成生命危險，建議臨床用藥時避免選擇相互作用較大的藥物及方案，一些DAAs藥物因上市不久對其與其他藥物相互作用尚不明確，臨床用藥時也需注意。

綜上所述，近期通過文獻數據庫檢索分析，本研究旨在以CHC患者行干擾素和利巴韋林治療效果情況為出發點，擬采用受試者工作特征（ROC）曲線分析，通過驗證與統計分析，治療前ALRI 的最佳截斷值為27.005[32]，并探討該截止值與CHC臨床病理特征的關聯性，闡明ALRI在CHC使用干擾素和利巴韋林治療效果評價及HCV感染后不同轉歸的預后判斷的重要價值，并采用Cox回歸分析初步構建多因素CHC轉歸風險預測模型。在后續研究中，下一步項目組將擴大樣本量進行再驗證與研究，并采用PAM（Prediction Analysis of Microarrays）分析軟件，選取合適病例分為訓練組、驗證組進行評估，為前瞻性研究創造條件，為開發更為實用的CHC不同轉歸的預后判斷相關的分子模型奠定基礎，為臨床預防和個性化精準治療CHC從分子生物學角度提供實用的方法，將會產生較好的社會、經濟效益。

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（收稿日期：2018-06-19）