重組人血小板生成素注射液聯合甲潑尼龍治療自身免疫性血小板減少性紫癜患者的臨床療效觀察

陳喜填 夏維林 吳桂香 李泳清

自身免疫性血小板減少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP）是一種獲得性出血性疾病，病因不明，以骨髓巨核細胞增多、血小板減少為特征。ITP起病隱匿，主要臨床表現為牙齦出血、皮膚紫癜等，嚴重者可出現顱內出血，威脅患者生命。糖皮質激素為初始治療主要用藥，甲潑尼龍能減少抗體生成，抑制吞噬細胞吞噬功能，快速減少出血，但停藥后易復發。相關研究表明，內源性血小板生成素（TPO）相對缺乏可能是導致ITP患者血小板生成障礙的重要原因[1]。重組人血小板生成素注射液是人工合成的血小板生成素，與內源性TPO具有相同的升血小板作用，可顯著減少出血。本研究就重組人血小板生成素注射液聯合甲潑尼龍治療 ITP患者的臨床效果進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2018年12月揭陽市人民醫院收治的57例ITP患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組（n=29）與對照組（n=28）。觀察組男12例，女17例；年齡28～56歲，平均（41.83±5.96）歲；病程1～7年，平均（3.75±1.13）年；血小板計數（PLT）為 2×109/L～19×109/L，平均（10.14±3.69）×109/L。對照組男13例，女15例；年齡29～55歲，平均（42.04±5.71）歲；病程1～6年，平均（3.54±1.01）年；PLT為 2×109/L～18×109/L，平均（9.82±3.51）×109/L。兩組患者性別、年齡、病程、PLT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

納入標準：符合《內科學》中ITP診斷標準[2]；經骨髓涂片、血常規檢查確診；PLT≤20×109/L；拒絕脾切除治療；均簽署了知情同意書。

排除標準：血栓病史；其他繼發性血小板減少癥；曾接受糖皮質激素治療無效；肝腎功能障礙；糖尿病；對研究藥物過敏；妊娠、哺乳期。

1.3 治療方法

對照組患者予以甲潑尼龍（國藥集團容生制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030727）治療，將甲潑尼龍80 mg/m2溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，每天1次。

觀察組患者在對照組基礎上采用重組人血小板生成素注射液（沈陽三生制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字S20050049）治療，皮下注射重組人血小板生成素注射液，每次300 U/kg，每天1次。兩組患者均治療2周，若PLT升高≥50×109/L，則停止用藥。

1.4 療效判定標準

顯效：無出血癥狀，PLT升高≥100×109/L；有效：出血癥狀明顯改善，PLT升高 30×109/L～100×109/L；進步：出血癥狀有所緩解，PLT升高＜30×109/L；無效：出血癥狀無改善或加重，PLT未升高[3]。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 觀察指標

比較兩組患者臨床治療效果，比較兩組患者治療前后PLT水平。抽取靜脈血3 ml，采用流式細胞儀檢測血小板相關免疫球蛋白 A（PAIgA）、血小板相關免疫球蛋白 G（PAIgG）、血小板相關免疫球蛋白M（PAIgM）水平，試劑盒購自美國BD公司，嚴格按照說明書步驟操作。同時，統計患者治療期間不良反應（頭暈、肌肉酸痛、高血壓）發生情況。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 臨床治療效果比較

觀察組患者治療的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較

2.2 PLT水平比較

治療前，兩組患者PLT水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組 PLT水平均升高，且觀察組PLT水平較對照組高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后PLT水平比較(×109/L,±s)

表2 兩組患者治療前后PLT水平比較(×109/L,±s)

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值對照組 28 9.82±3.51 47.69±7.37 24.548 ＜0.05觀察組 29 10.14±3.69 77.83±12.15 28.707 ＜0.05 t值 0.335 11.274 P值 0.739 ＜0.001

2.3 PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比較

治療前，兩組患者PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后觀察組 PAIgG 水平較對照組低（P＜0.05），兩組PAIgA、PAIgM水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組患者治療前后PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比較(ng/107血小板,±s)

表3 兩組患者治療前后PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比較(ng/107血小板,±s)

PAIgA PAIgG組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 11.89±7.13 9.44±5.79 136.72±85.13 76.85±22.37觀察組 29 11.25±7.46 7.03±5.12 134.61±84.25 50.43±18.76 t值 0.331 1.666 0.094 4.838 P值 0.742 0.101 0.925 ＜0.001 PAIgM組別 例數 治療前 治療后對照組 28 13.15±8.26 10.26±5.93觀察組 29 12.84±8.11 7.62±4.31 t值 0.143 1.928 P值 0.887 0.059

2.4 不良反應發生率比較

觀察組患者不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（χ2=0.968，P＞0.05）。見表 4。頭暈、肌肉酸痛患者未進行特殊處理，停藥后自行好轉；高血壓患者進行降壓治療后好轉。

表4 兩組患者不良反應發生率比較

3 討論

ITP患者皮膚會出現瘀斑、紫癜，皮膚輕度損傷即可引起出血。ITP病因、發病機制均未明確，可能與病毒感染有關，機體產生抗血小板抗體，單核巨噬細胞大量破壞血小板，PLT明顯降低[4]。

ITP患者骨髓巨核細胞存在成熟障礙，與血小板抗體干擾巨核細胞糖蛋白合成，影響其成熟密切相關[5-6]。甲潑尼龍能抑制巨噬細胞吞噬，加速骨髓巨核細胞成熟，提高毛細血管彈性，預防危險性出血發生[7-8]。大劑量使用甲潑尼龍可抑制B細胞轉化為漿細胞，減少血小板抗體產生，促使PLT升高。顧小海和劉宏偉[9]的研究發現，甲潑尼龍聯合丙球蛋白治療 ITP患兒，具有良好治療效果，可快速升高血小板水平。但甲潑尼龍不良反應較多，且具有藥物依賴性，停藥后易復發。

TPO與其受體Mpl結合，可發生生物學效應，調節造血祖細胞分化為巨核細胞，加快巨核細胞成熟，分裂血小板。試驗研究發現，TPO可促進骨髓巨核細胞生成血小板，提高PLT，而對白細胞無明顯影響[10]。研究認為，通過外源性補充TPO可促進血小板快速生成，升高PLT[11-12]。重組人血小板生成素注射液是通過基因重組技術從中國倉鼠卵巢細胞提純分離出的全長糖基化TPO，具有與內源性TPO相似的分子結構、生物特性、升血小板作用[13-14]。重組人血小板生成素注射液可與特異性受體MpL結合，刺激造血干細胞分化為巨核細胞，并促進巨核細胞發育、成熟，釋放血小板，增加血液中血小板濃度，而對凝血功能、白細胞等無明顯影響。在目前眾多細胞因子中，重組人血小板生成素對促進巨核細胞成熟、增加血小板作用最為強烈[14]。劉芳[15]的研究顯示，采用重組人血小板生成素治療 ITP患者，療效顯著，可提高其血小板指數。顧史洋等[16]的研究發現，重組人血小板生成素注射液聯合甲潑尼龍治療重癥新診斷 ITP患者，可提高其血小板完全反應率，延長完全反應時間。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，治療后PLT水平顯著高于對照組。提示重組人血小板生成素注射液聯合甲潑尼龍治療 ITP患者，可改善治療效果，有效升高PLT。多項研究發現，ITP患者血清中多可檢出血小板表面抗體，超過 80%為 PAIgG[17-18]。PAIgG是人體產生的抗血小板抗體，會促進巨噬系統過多破壞血小板，導致血小板明顯減少，在 ITP療效評估方面具有重要作用[19-20]。本研究中，治療后觀察組PAIgG水平顯著低于對照組。表明重組人血小板生成素注射液聯合甲潑尼龍可降低ITP患者PAIgG水平。本研究還顯示，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，說明重組人血小板生成素注射液與甲潑尼龍聯合治療 ITP具有一定安全性。但本研究所選取樣本量較小，需擴大選樣渠道，增加樣本量，以進行進一步研究。

綜上所述，重組人血小板生成素注射液聯合甲潑尼龍治療 ITP臨床療效顯著，可有效升高患者PLT，降低PAIgG水平，且安全性較高。