宮頸癌公共篩查策略的經濟學評價

盧憲中 茅藝偉 喬友林 陳 文

據《2015中國癌癥統計數據》統計，我國2015年宮頸癌發病率逾98.9/10萬，死亡率高達30.5/10萬，且均呈逐年上升態勢。2009年以來，農村兩癌篩查項目納入政府工作計劃，乳腺癌篩查和宮頸癌篩查成為政府工作的重點。政府有組織有規律地對適齡婦女進行宮頸癌篩查，將有助于降低宮頸癌發病率和死亡率。

宮頸癌篩查可采用巴氏涂片法，這種方法依賴于實驗室人員的操作和主觀解讀，漏診率較高。宮頸癌篩查也可使用液基薄層細胞學檢測（TCT），TCT特異性較高，靈敏度稍差[1]。近年來，宮頸癌病因人類乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測成為宮頸癌篩查的方法之一。感染HPV 16/18的婦女發展為臨床相關的、中度或重度宮頸上皮內瘤樣病變（CIN）的風險特別高[2]。入組47 000名女性的ATHENA研究是美國最大規模的宮頸癌篩查臨床研究，該研究發現，即使巴氏涂片檢測結果為陰性，如果HPV 16/18結果為陽性，每10名女性中仍會有1人存在宮頸癌前病變[3]。Cobas?HPV基因檢測是基于病因學的分子水平檢測方法，同時檢測HPV 16/18兩種基因型，以及其他12種高風險HPV基因型，能更加客觀地評估是否已有癌前病變或存在進展為癌前病變的高風險。2014年，國家兩癌篩查項目也啟動了以HPV檢測為初篩方法的試點項目。2016年，國家藥品監督管理局批準了CINtec?PLUS細胞學檢測，該檢測旨在改善宮頸癌前病變的檢測和早期干預，可對HPV檢測結果為陽性的患者進行風險分層[4]。如果CINtec PLUS檢測結果為陽性，則意味著存在CIN2或以上病變，應立即進行陰道鏡檢查；如果CINtec PLUS檢測結果為陰性，則可隨訪1年后再進行復查。因此，引入CINtec PLUS檢測可以降低陰道鏡轉診率，減少患者不必要的檢查與后續治療[5]。

不同宮頸癌篩查策略產生的費用和疾病管理效果均不同。高性價比的篩查策略能以較低的投入獲取更大的篩查效能。本研究通過文獻回顧和建模分析，計算多種篩查策略的成本和效果，為優選篩查策略提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 篩查策略

2016年，美國婦產科醫師學會推薦的宮頸癌篩查及預防指南建議，HPV聯合細胞學篩查可每5年進行1次篩查；如果采用單獨細胞學篩查，則每3年進行 1次篩查[6]。HPV檢測用于初篩在同樣的篩查間隔下，和單獨細胞學篩查或聯合篩查具有同等或更優的篩查效率[7]。

本研究納入考察的篩查策略分為兩大類：一類是細胞學檢測初篩為主，每3年進行1次篩查，包括（A0）單純細胞學檢測初篩、（A1）細胞學初篩結合CINtec PLUS分流；另一類是病毒學檢測初篩為主，每5年進行1次篩查，包括（B0）HPV初篩結合細胞學分流策略、（B1）HPV基因分型初篩結合細胞學分流策略和（B2）HPV基因分型初篩結合CINtec PLUS分流策略（圖1）。

1.2 研究模型

研究建立Markov模型（圖2），包括宮頸癌疾病自然史的7個健康狀態：無高危HPV感染、高危HPV感染、無CIN、CIN1、CIN2、CIN3、浸潤性宮頸癌和死亡。模擬1000 000人群中30歲到65歲的婦女采用不同篩查策略時宮頸癌疾病的發生/發展情況，模型共進行兩輪篩查。篩查初始年齡和終止年齡基于世界衛生組織（WHO）發布的《子宮頸癌綜合防治基本實踐指南》。模型假設包括人群假設、檢測假設、費用假設、患者假設、自然病程假設[8]。

研究檢索了 Pubmed等英文數據庫以及中國期刊全文數據庫等中文數據庫，選取與宮頸癌篩查、診斷和治療相關的中英文文獻。

篩查策略中涉及的各種檢測方法的靈敏度和特異度見表1。

表1 各種檢測方法對CIN2的靈敏度和特異度[2,9](%)

從中國醫療服務體系角度進行分析，納入直接醫療成本，篩查或診斷成本包括門診費用、細胞學檢測費用、HPV檢測費用、陰道鏡檢查及組織活檢等費用，參考2015年政府組織篩查HPV檢測試點項目的財政補貼標準[10]；CIN2以及CIN3的治療費用以及宮頸癌的治療費用來源于文獻[11]（表2）。

圖1 宮頸癌篩查策略(包括細胞學初篩和病毒學初篩)

圖2 Markov模型

表2 費用數據(元)

1.3 分析方法

篩查效果的指標包括 CIN2以及以上病變的檢出率、宮頸癌的年發病數和年死亡數；費用的指標包括年總費用、篩查婦女的年人均費用，以及每發現1例CIN2及以上病變的費用。

2 結果

2.1 篩查效果

細胞學初篩策略組中，A1策略的CIN2+檢出率、宮頸癌年發病數和年死亡數均優于A0策略，在細胞學初篩中引入CINtec PLUS作為分流具有更好的篩查效果。HPV初篩組中，三個效果指標均為B2優于B1，B1優于B0，在HPV初篩中引入16/18基因分型以及CINtec PLUS作為分流手段具有最好的篩查效果。將兩組策略進行對比，HPV初篩組的指標普遍優于細胞學初篩組，見表3。

2.2 預算影響

細胞學初篩策略組中，A1的年總費用比A0略高1.2%，但每發現1例CIN2及以上病變年費用A1比A0低7.4%；HPV初篩組中，隨著引入16/18分型和CINtec PLUS，年總費用以及篩查婦女年人均費用增加，而每發現1例CIN2及以上病變費用逐漸減少。B2年總費用比B1多花費1.1%，但每發現1例CIN2及以上病變年費用節省了 6.3%；B2年總費用比 B0多花費3.3%，但每發現1例CIN2及以上病變年費用節省費用 13.3%。將兩組策略進行對比，HPV初篩組的年總費用和篩查婦女年人均篩查費用普遍低于細胞學初篩組。見表4。

3 討論

宮頸癌進展較為緩慢，其發展過程中存在時間較長的、可逆轉的癌前病變期，從CIN發展為癌癥需要若干年，而CIN的治愈率極高。因此，CIN2及以上病變檢出率較高的宮頸癌篩查策略可以大大減少宮頸癌的發生，有助于降低宮頸癌的發病率和死亡率。

在細胞學檢測初篩的宮頸癌篩查策略中，CINtec PLUS檢測作為分流方案能夠發現更多CIN2及以上病變，每發現1例病變平均所需費用更少，并且可以降低宮頸癌年發病數和死亡數。在 HPV檢測初篩的宮頸癌篩查策略中，初篩進行16/18分型有助于發現更多CIN2及以上病變，每發現1例病變平均所需費用更少，并可降低宮頸癌年發病數及死亡數；再引入CINtec PLUS檢測，作為分流方案可發現最多CIN2及以上的病變，每發現1例病變平均所需費用最少，并可最大程度降低宮頸癌年發病數及死亡數。

表3 不同篩查策略的效果比較(每1000 000人)

表4 不同篩查策略的預算影響比較(每1000 000人)

通常情況下，HPV初篩相對細胞學初篩可適當延長篩查間隔，從而在小幅降低疾病管理年均總費用的同時大幅提高篩查效果；在 5種考察的宮頸癌篩查方案中，如果總預算可以承受，HPV 16/18分型初篩結合CINtec PLUS分流方案的CIN2檢出率最高、宮頸癌年發生數和死亡數最少，可視為最佳篩查方案。

本研究采用模型分析方法對婦女宮頸癌篩查的不同策略進行效果與費用的比較，模型所使用的部分臨床數據來源于發達國家的研究，可能不能精確反映我國宮頸癌的篩查與疾病發生發展情況。模型僅考慮了直接醫療費用，未納入生產力損失等費用，可能會低估各篩查策略的疾病管理成本。