在醫藥領域有重要應用的幾種3-甲基吡啶衍生物的合成綜述

劉敏洋，于萬金，林勝達，劉武燦，張建君

（浙江省化工研究院 含氟溫室氣體替代及控制處理國家重點實驗室，國家ODS替代品工程技術研究中心，浙江 杭州 310023）

3-甲基吡啶通過氧化反應可得到煙酸、煙酰胺和3-氰基吡啶等在醫藥領域有著重要應用的衍生物，尼克殺米、煙酸肌醇、滅脂靈以及奈韋拉平等藥物都是其后續產品。此外，煙酸和煙酰胺還是人和動物必不可少的營養成分，承擔著至關重要的生化功能，因此常常被用作食品和飼料添加劑。而3-氰基吡啶主要用于制備煙酸和煙酰胺，雖然煙酸和煙酰胺可由3-甲基吡啶直接氧化得到，但制備過程所需條件較為苛刻，且產品質量較差、三廢污染較為嚴重；而通過中間產物3-氰基吡啶生產煙酸和煙酰胺能夠較好地解決上述問題。

1 3-氰基吡啶及其合成方法

3-氰基吡啶是一種重要的精細化工中間體，是生物醫藥、農藥和飼料工業的原材料。3-氰基吡啶最重要的用途是經水解制備煙酸或煙酰胺，其產量幾乎占到世界總產量的60%；還可以用于制備維生素B、強心劑、治療外周血管擴張的煙醇、能夠降低血清中膽固醇濃度的煙酸鉻、殺蟲劑吡蚜酮等。

目前，工業上主要采用3-甲基吡啶氨氧化法生產3-氰基吡啶，即在催化劑作用下，3-甲基吡啶與NH3和O2反應生成目標產物，該方法具有原料廉價易得、可持續大規模安全生產、產率高、產品純度高等特點。該反應難點在于催化劑的篩選和制備，就目前研究結果可知，五氧化二釩為主要活性中心，通過載體和助劑的篩選，可以制備出具有較高催化性能的催化劑。浙江師范大學鐘依均教授課題組對V2O5/TiO2系列催化劑進行了詳細研究，成功解釋TiO2的晶型、比表面積、孔徑結構以及V2O5的負載量對于催化氨氧化反應的影響，制備得到具有良好催化性能的催化劑：3-甲基吡啶轉化率在90%以上，而3-氰基吡啶選擇性能維持在90%以上[1-5]。Viktorovitch[6]以及孫輝[7]等人通過研究發現，在V2O5/TiO2體系催化劑中添加適量Cr助劑可以進一步提升催化性能，3-甲基吡啶轉化率為100%，而3-氰基吡啶選擇性則能達到 95%以上。 此外，還有采用 Al2O3、SiO2、AlF3等載體以及Mo、P、K等一種或多種助劑制備催化劑的，所制催化劑同樣具有較好的催化性能[8-12]。

2 煙酸及其合成方法

煙酸及其后續產品在醫藥、食品和飼料添加劑等領域都有重要作用。在人體內有維持皮膚健康、促進消化、擴張血管的作用；作為藥物中間體，可用于合成中樞神經藥物尼克殺米，治療中樞性呼吸及循環系統衰竭癥；也可以合成煙酸肌醇酯片，用于高脂血癥、動脈粥樣硬化、各種末梢血管障礙性疾病的輔助治療；還可以用于合成滅脂靈，治療高血脂、冠心病、偏頭痛、末梢血管障礙性疾病；作為合成殺菌劑啶斑肟的中間體吡啶-3-乙酸乙酯，也可以通過煙酸與乙醇的反應制備得到；此外氯代衍生物2-氯煙酸可作為農藥和醫藥中間體用于制備新型高效除草劑吡氟草胺和煙嘧磺隆、高效消炎鎮痛藥尼氟滅酸、普拉洛芬以及HIV逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平。

2.1 化學試劑氧化法

3-甲 基 吡 啶 在 KMnO4，HNO3或 NO2，濃H2SO4或SO3，O3和H2O2等強氧化試劑的作用下生成煙酸，其中KMnO4和HNO3是最常用的氧化試劑[13-14]。試劑氧化法具有操作簡單、設備投資少、氧化劑可選擇種類多的優點，但是該方法一般需要較高的反應溫度，并且還存在產物選擇性差、收率低、三廢污染嚴重、產品純度和色澤欠佳等一系列缺點。隨著研究的深入和技術的發展，作為最早開發應用的制備方法，其應用已被多數發達國家淘汰。

2.2 空氣氧化法

該方法的特點是直接以空氣或富氧空氣作為氧化劑，在催化劑作用下氧化3-甲基吡啶制備煙酸。所用催化劑的活性成分主要為氧化釩，鉻、錳等過渡金屬化合物可作為有效助劑一起使用。湖北省化學研究院李光興等采用碳化硅負載氧化釩和鉻、錫等助劑的催化劑進行研究，在微型固定床反應器中催化3-甲基吡啶和空氣反應，煙酸單程收率可達60%，所得煙酸粗品純度為95%[15]。Vorobyev P B等研究表明，采用V2O5和TiO2、SnO2、Al2O3等氧化物的雙金屬復合催化劑對3-甲基吡啶選擇性氧化制煙酸具有良好的催化性能[16]。此外，在反應原料中通入適量的水蒸氣作為稀釋劑，可以有效緩解3-甲基吡啶分解、聚合等副反應的發生，進而提高煙酸收率[17-18]。

雖然3-甲基吡啶氣相氧化制備煙酸的文獻和專利報道比較活躍，但是受制于催化劑性能較低的影響，迄今為止還沒有具體工業實施例子。然而，采用空氣做氧化劑，制備過程清潔無害，反應裝置簡單等都是該合成路線的顯著特點。如能進一步改進催化劑制備方法，開發出催化活性、選擇性、穩定性等都較優異的催化劑，同時優化工業放大條件，就能體現出制備過程簡單、成本低、催化效率高等優勢，從而使其具有很好的發展前途。

2.3 電解氧化法

與傳統化學氧化法相比，電解氧化法不需要氧化劑，僅消耗電能，對環境無污染，工藝簡單，且所得產物純度較高，是一種比較清潔的理想生產工藝。3-甲基吡啶電解氧化合成煙酸的可能反應機理如下：

1984年，美國的Toomey在層流電解槽中使用陽/陰離子交換膜，以平板鉛-氧化鉛為陽極，電解3-甲基吡啶，產品收率達65%，電流工作效率70%[19]。張玉敏等在有陽離子交換膜的電解槽內，采用Pt電極和PbO2/Ti電極電解3-甲基吡啶制備煙酸，所得產品純度較高，電流效率為65%[20]。隨著電極材料的改進，電流效率的提升，電解法制備煙酸將具有良好的應用前景。

2.4 3-氰基吡啶水解法

以3-甲基吡啶為原料，還可以通過間接方式合成煙酸，即先合成3-氰基吡啶，之后再將其水解轉化為煙酸。3-氰基吡啶直接水解轉化為煙酸是其傳統生產方式，在堿性條件下即可完成反應[21]。

此外，還可以采用腈水解酶催化3-氰基吡啶轉化為煙酸的生物法[22]，與傳統化學法相比，反應條件溫和、選擇性高、環境友好是其主要特點。

3 煙酰胺及其合成方法

煙酰胺是一種水溶性的維生素B3的衍生物，它為輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，在生物氧化呼吸鏈中起著傳遞氫原子的作用，可以促進生物氧化過程和組織的新陳代謝，對維持皮膚、消化道和神經系統的完整性具有重要作用。此外還有防止皮膚老化的功效，也可作為飼料中的添加劑、醫藥中間體和在食品中作為營養強化劑來預防糙皮病和心血管疾病。煙酰胺可以通過煙酸或3-氰基吡啶制備得到，也可以通過3-甲基吡啶直接酰胺化制備。在高溫高壓的反應條件下，以二氧化錳為催化劑，3-甲基吡啶與尿素和氧氣反應，高選擇性地生成煙酰胺，產率達到90%以上[23]。該方法具有工藝路線短，催化劑易得，相對于多步反應產率較高等特點。

4 結論

以上簡要介紹了在醫藥領域有重要應用的三種3-甲基吡啶衍生物的主要合成方法。3-甲基吡啶側鏈甲基通過氧化處理可形成羧酸、酰胺和氰基等衍生物，進而應用于醫藥領域。隨著科學技術的進步，3-甲基吡啶的新用途正在不斷開拓之中，有著廣闊的應用前景。