影響膿毒癥患兒肝損傷的危險因素

王玉梅 馮穎 李四保

膿毒癥是由感染引起的全身炎性反應綜合征，病情嚴重時可發展為膿毒性休克[1]。肝臟為人體最大的網狀內皮系統，在膿毒癥的發展過程中具有重要作用。一項成人研究[2]顯示，膿毒癥并發肝損傷的發病率約為30%，死亡率高達60%。有學者指出，膿毒癥并發肝損傷為患者死亡的高危因素，但肝損傷的病理機制并未闡釋清楚[3]。目前，針對膿毒癥肝損傷的診斷方法常為肝穿刺活檢等，但鮮有對肝損傷的無創預測方法及引發膿毒癥患者肝損傷的相關危險因素的研究[4]。探究膿毒癥患兒肝損傷的危險因素對其早期診斷至關重要。故本研究回顧性分析膿毒癥患兒的病歷資料，對其肝損傷的危險因素進行探究，以期為臨床防治提供依據。

資料和方法

一、一般資料

選取2016年1月至2018年1月我院收治的47例膿毒癥患兒為研究對象，所有患兒診斷符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[5]中標準。根據是否發生肝損傷將患兒分為肝損傷組(n=16)及未損傷組(n=31)。肝損傷診斷符合《WSES classification and guidelines for liver trauma》[6]中標準。納入標準：(1)超聲檢查提示肝組織炎性病變；(2)白蛋白(Alb)降低、總膽紅素(TBil)升高；排除標準：(1)藥物性肝炎；(2)合并更嚴重心肝腎功能不全。所有患兒及家屬知情同意并簽署知情同意書。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準同意。

二、方法

收集所有患兒一般資料包括年齡、性別等；采集患兒外周靜脈血，采用AU 5800全自動生化分析儀(美國，貝克曼庫爾特)檢測血清中丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、TBil、直接膽紅素(DBil)；采用免疫比濁法檢測血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)，試劑盒購自上海紀寧實業有限公司；采用Countess II FL全自動細胞計數儀(美國，Thermo Fisher)分析白細胞計數(WBC)；采用免疫比濁法檢測血清補體C3、C4，試劑盒購自上海酶聯免疫生物有限公司；記錄患兒急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHE II)及序貫器官衰竭估計(SOFA)評分。操作嚴格按照試劑及儀器說明書。

三、統計學方法

結 果

一、 患兒肝損傷的單因素分析

單因素分析結果顯示，兩組患兒性別比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患兒hs-CRP、WBC及心率比較差異無統計學意義(P>0.05)；肝損傷組患兒AST、ALT、TBil、DBil、Alb、INR、APACHE II評分及SOFA評分明顯高于未損傷組患兒，C3、C4水平低于未損傷組患兒，均差異有統計學意義(均P<0.05)。

表1 患兒肝損傷單因素[n(%)，±s]分析

二、 患兒肝損傷的多因素分析

將單因素分析有統計學意義的指標納入回歸分析，以肝損傷為因變量(是為1，否為0)，以AST、ALT、TBil、DBil、Alb、INR、C3、C4及APACHE II、SOFA評分為自變量進行多因素分析。結果顯示血清AST(OR：1.713)、ALT(OR：2.336)、C3(OR：1.889)、C4(OR：1.832)水平與患兒肝損傷相關。

三、 AST、ALT、C3及C4診斷肝損傷的效能分析

AST診斷肝損傷的最大約登指數為0.617，對應的最佳截斷點為283.5 U/L；ALT診斷肝損傷的最大約登指數為0.621，對應的最佳截斷點為336.1 U/L；C3診斷肝損傷的最大約等指數為0.619，對應的最佳截斷點為1.1 g/L；C4診斷肝損傷的最大約登指數為0.371，對應的最佳截斷點為0.2 g/L。聯合檢測診斷肝損傷的最大約登指數為0.813。AUC聯合檢測>AUCAST，AUC聯合檢測>AUC聯ALT，AUC聯合檢測>AUCC3，AUC聯合檢測>AUCC4(Z=2.350、2.334、2.438、3.202，P=0.019、0.020、0.015、0.001)。

表2 患兒肝損傷的多因素Logistic回歸分析

表3 AST、ALT、C3、C4及聯合檢測診斷肝損傷的統計學分析

圖1 AST、ALT、C3、C4及聯合檢測診斷肝損傷的ROC曲線

四、 AST、ALT、C3及C4之間的相關性分析

Pearson相關性分析顯示，AST與ALT呈正相關(r=0.553，P<0.001)，與C3及C4呈負相關(r=-0.593、-0.299，P<0.001、0.041)；ALT與C3及C4呈負相關(r=-0.623、-0.401，P=0.00、0.005)。

圖2 AST、ALT、C3及C4之間相關性散點圖

討 論

膿毒癥是全球范圍內備受關注的感染性疾病，亦為誘發患者肝衰竭的重要因素，對其早期診治可有效改善患兒的生活質量。目前，肝穿刺活檢為診斷肝損傷的金標準，但肝穿刺的有創性使其在臨床上應用受限[7]。因此，采用無創性方法探究膿毒癥患兒肝損傷的相關危險因素對患兒早期診治迫在眉睫。本研究收集膿毒癥患兒病例資料及血清學檢查結果，分析影響膿毒癥患兒肝損傷的危險因素。

本研究結果表明，高AST、ALT及低C3、C4水平為膿毒癥患兒發生肝損傷的獨立影響因素，與既往研究[8]一致。高AST、ALT水平的膿毒癥患兒易發生肝損傷事件，提示高AST、ALT水平的膿毒癥患兒為肝損傷的高危人群，且可作為肝損傷的敏感指標。可能原因為膿毒癥患兒發生肝損傷時，肝細胞變性、壞死以及細胞膜破碎或細胞膜通透性增加，致使肝細胞內的ALT和AST急劇釋放入血，血液中ALT和AST水平顯著升高。Cao等[9]研究亦表明，高ALT和AST水平均可反映肝細胞損害程度。研究表明[10]，補體C3、C4主要在肝臟合成，在機體免疫調節、內環境維護及抗病原菌等生理過程中具有重要作用，同時也具有免疫性病理損傷介導作用，能夠較客觀、準確地反映體液免疫功能。本研究亦發現肝損傷組患兒C3、C4水平低于未損傷組患兒，且與既往研究結果一致，提示低C3、C4水平為膿毒癥患兒發生肝損傷的獨立危險因素。可能原因為當膿毒癥患兒發生肝損傷時，肝細胞合成補體C3、C4的功能受損，致使血清中C3、C4水平降低。低C3、C4水平亦可作為診斷膿毒癥患兒肝損傷的指標。本研究亦顯示，AST與ALT呈正相關，與C3及C4呈負相關；ALT與C3及C4呈負相關，表明血清中4項指標間關系密切，存在相互影響。ROC曲線分析顯示，采用單指標AST、ALT、C3及C4診斷膿毒癥肝損傷患兒的效能均較高，提示采用單指標診斷肝損傷均具有較高價值。4項指標聯合診斷膿毒癥肝損傷患兒的效能更佳，且具有較高的靈敏度及特異性，與國外研究結果一致。聯合AST、ALT、C3及C4進行檢測，有利于為患兒的診治及預后提供合理的依據。對于血清高AST、ALT及低C3、C4膿毒癥患兒，應該警惕其肝損傷的發生。然而本研究樣本量小，后續將進一步研究4項指標的作用機制。