DAA治療在肝硬化患者中的應(yīng)用效果

刁青

丙型肝炎病毒(HCV)感染患者發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升[1]。2011年多個(gè)針對 HCV 的直接抗病毒藥物(DAAs)先后上市，給HCV 的治療帶來了新希望[2]。本研究以不同DAAs 抗病毒治療方案治療HCV肝硬化，旨在評價(jià) DAAs治療HCV肝硬化的療效和安全性。

資料和方法

一、臨床資料

以秦皇島第三醫(yī)院門診和病房2017年1月至2018年2月收治的62例HCV肝硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：HCV RNA陽性，血清抗-HCV陽性；肝功能Child-Pugh 分級A或B級；HCV 基因型均為 1b 型。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重腎功能不全者；合并乙型肝炎病毒(HBV)感染等；合并惡性腫瘤。

二、治療方法

在患者自愿的情況下，采用治療方案A(n=16)、治療方案B(n=22)和治療方案C(n=24)治療。治療方案A：索菲布韋+利巴韋林；治療方案B：Harvoni；治療方案C：索菲布韋+達(dá)卡他韋。索菲布韋購自印度，400 mg，1次 /d；Harvoni購自孟加拉國，90 mg，1次/d；利巴韋林購自四川成都同道堂制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H51022270，1 000 mg，1次/d；達(dá)卡他韋購自孟加拉國，60 mg，1 次/d。連續(xù)治療24周。

三、觀察指標(biāo)

(1)治療前、治療后第1、4、8、12、24 周，于羅氏公司AmpliPrep/COBAS TaqMan 48 分析儀檢測HCV RNA。HCV 陰轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：HCV RNA<15 IU/mL；采用ELISA法檢測血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和白蛋白(Alb)。(2)不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括乏力、皮疹、胸悶、頭暈等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

3組患者一般資料比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 不同治療方案HCV肝硬化患者一般資料比較

二、HCV RNA轉(zhuǎn)陰率

隨著治療的進(jìn)展，治療方案A、治療方案B和治療方案C治療的HCV肝硬化患者HCV RNA轉(zhuǎn)陰率呈上升趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同治療方案下各時(shí)間點(diǎn)HCV 轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

三、不同治療時(shí)間點(diǎn)Alb、ALT、AST、Scr、BUN和HCV RNA檢測結(jié)果

隨著治療的進(jìn)展，62例患者AST、ALT、Scr、BUN和HCV RNA水平逐漸降低，Alb水平逐漸上升，各時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

四、不良反應(yīng)

治療過程中僅部分患者發(fā)生輕微不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉1例、發(fā)熱1例、頭痛1例、皮疹2例、乏力5例、頭暈2例，均可耐受，無需對癥處理。

表2 不同治療方案HCV肝硬化患者HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較(n,%)

表3 不同治療時(shí)間點(diǎn)Alb、ALT、AST、Scr、BUN和HCV RNA比較

討 論

統(tǒng)計(jì)顯示，全球HCV感染率約為3%[3]。在HCV感染后20～30年內(nèi)，有30%患者可發(fā)展為肝硬化，并進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。因此，積極有效的抗病毒治療有助于改善慢性HCV患者的臨床預(yù)后，特別是存在進(jìn)展性纖維化和肝硬化的HCV患者，接受規(guī)范抗病毒治療更為重要。既往研究顯示，積極有效的抗病毒治療可明顯延緩HCV患者肝硬化的進(jìn)展，降低肝功能失代償，改善其預(yù)后[4]。

利巴韋林治療HCV的不良反應(yīng)多，其治療安全性較低，絕大多數(shù)患者不能耐受利巴韋林治療。2011年DAAs通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，開啟了HCV肝硬化治療的新時(shí)代[5]。作為一種HCV NS5B 聚合酶核苷(酸)類似物抑制劑，索菲布韋對HCV(基因 1～6 型)具有十分明顯的療效，其作用機(jī)制為藥物結(jié)合病毒聚合酶的活性位點(diǎn)，作為RNA鏈終止子的類似物，發(fā)揮抗病毒作用，具有中效抗病毒、不易耐藥的特點(diǎn)[6]。研究顯示，索菲布韋聯(lián)合利巴韋林可以治療所有基因型HCV，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為89%[7]。達(dá)卡他韋是一種HCV NS5A 磷酸化抑制劑，可有效阻止 HCV 復(fù)制復(fù)合物的產(chǎn)生，抑制HCV的復(fù)制和裝配，具有耐藥屏障低的特點(diǎn)[8]。臨床常將達(dá)卡他韋與索菲布韋聯(lián)用，其不良反應(yīng)小，且持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率高，已成為治療HCV肝硬化患者的首選治療方案之一。研究表明，達(dá)卡他韋聯(lián)合索菲布韋治療HCV 12周后，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率在90%以上[9]。Harvoni是一種復(fù)合制劑，由雷迪帕韋+索菲布韋組成，其治療HCV肝硬化的1、4、5、6型丙型肝炎8周或12周，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為93%～100%[10]。本研究表明，DAAs治療HCV肝硬化，可迅速清除病毒，治療 1、4、8、12和 24周的病毒轉(zhuǎn)陰率分別為 9.7%、32.3%、46.8%、59.7%和69.4%。其中治療方案A的轉(zhuǎn)陰率最低，故認(rèn)為，HCV肝硬化患者不宜應(yīng)用索菲布韋聯(lián)合利巴韋林治療。

本研究表明，隨著治療的進(jìn)展，62例HCV患者AST、ALT、Scr、BUN和HCV RNA水平逐漸降低，Alb水平逐漸上升，表明DAAs治療HCV肝硬化可顯著改善肝、腎功能，這主要得益于DAAs治療后病毒得到有效清除，且有效抑制了肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，改善肝功能。DAAs 治療過程中的主要不良反應(yīng)包括頭痛、乏力、惡心等。本研究中62例HCV肝硬化患者僅部分發(fā)生輕微不良反應(yīng)。因此，DAAs治療HCV肝硬化安全可靠，值得信賴。但鑒于本研究納入樣本數(shù)量有限，該研究結(jié)論尚需論證。