慢性HBV感染者免疫控制期與免疫逃逸期的誤判

白蕭蕭 東冰 高紅艷 徐光華

慢性HBV感染自然史是一個動態演變過程，2017版EASL指南[1]將其分為HBeAg陽性慢性HBV感染期、HBeAg陽性慢性乙肝期、HBeAg陰性慢性HBV感染期(免疫控制)、HBeAg陰性慢性乙肝期(免疫逃逸)、HBsAg陰性期。免疫控制的特征為血清 HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性、HBcAb陽性，HBV DNA 水平低或檢測不到，一般<2 000 IU/mL，ALT正常，但部分此期患者HBV DNA水平超過2 000 IU/mL(通常低于20 000 IU/mL)伴有ALT水平持續正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥。免疫逃逸的特征為血清 HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性、HBcAb陽性，HBV DNA 水平>2 000 IU/mL，ALT持續或反復異常，肝組織學表現為中至重度炎癥、纖維化。

肝活檢為判定慢性HBV感染者自然史分期的金標準，但由于其有創性，臨床上并非所有患者都愿意行此檢查。但慢性HBV感染者HBV DNA水平并沒有明確的界限，臨床診療中很難把握，ALT水平可能受到其他許多非HBV因素的影響，這就導致了誤判的出現，包括免疫控制與免疫逃逸的誤判[2-3]。一經誤判，治療方案即出現偏差，耐藥、疾病快速進展等不良后果將接踵而至。本研究擬對延安大學219例判定為免疫控制及免疫逃逸且均經肝活檢的慢性HBV感染者進行分析，比較有或無肝活檢時兩者診斷準確率的差別。

資料和方法

一、數據來源

本研究對象來自延安大學附屬醫院感染科，均為2016年1月至2018年1月219例免疫控制與免疫逃逸患者，并排除HAV、HCV、HDV、HEV 感染，排除脂肪肝、酒精性肝炎、藥物性肝損傷等肝疾病，且均經患者知情同意后經肝活檢，均明確了炎癥活動度及肝纖維化分期。

二、血清學檢測

采用德國羅氏公司的全自動生化分析儀，并遵循IFCC法測定肝功能指標。采用美國雅培Architect m2000sp和Architect m2000rt儀器，結合PCR和實時熒光探測雜交技術對血清HBV DNA進行定量檢測(下限為10 IU/mL)。采用美國雅培Architect i2000SR免疫檢測系統，應用化學發光微粒子免疫檢測技術對HBV-M進行定量檢測。

三、病理學檢查

所有患者均在B超定位下，選用美國Bard公司活檢槍及16G一次性活檢針快速穿出長約1.5 cm肝臟組織兩條，經40 g/L甲醛固定、石蠟包埋、切片、HE染色、Masson染色，由兩名病理科資深醫生獨立閱片。肝組織病理學診斷標準參照國際上常用的Metavir評分系統，即炎癥活動度分級A0～A3、纖維化分期F0～F4。

四、免疫控制與免疫逃逸界定

將HBsAg陽性、HBeAb陽性、HBcAb陽性，ALT處于正常范圍(ALT≤40 IU/L),HBV DNA≤2000 IU/mL,肝組織炎癥活動度A<2和纖維化F<2界定為免疫控制。將HBsAg陽性、抗-HBe陽性、HBcAb陽性，ALT持續或反復異常(ALT>40 IU/L)，HBV DNA>2000 IU/mL，肝組織炎癥活動度A≥2或纖維化F≥2界定為免疫逃逸。

五、統計學方法

采用SPSS20.0進行統計學分析，正態分布數據用(均數±標準差)表示，偏態分布數據用中位數(M)和四分位數間距(P25～P75)表示。分析無肝活檢時血清學及生化學標志物診斷免疫狀態的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率，并計算診斷指數及Youden指數，判斷血清學及生化學的診斷效能及準確性。靈敏度又稱為真陽性率，定義為實際患病且被診斷為陽性的百分率，即在金標準診斷的全部陽性病例中，診斷性實驗結果為陽性的病例所占的比例。 特異度也稱為真陰性率，定義為實際未患病且被診斷為陰性的百分率，即在金標準診斷的全部無病病例中，診斷性實驗結果為陰性的受試者所占的比例。 漏診率 =1-靈敏度，誤診率 =1-特異度。診斷指數是靈敏度與特異度之和，值越大，診斷效能越好，一般診斷效能>170%診斷效能才好。Youden指數是診斷試驗中靈敏度和特異度之和減去基數1，表示診斷試驗發現真正的患者和非患者的總能力，取值范圍在(-1，+1)之間，其絕對值越接近于1，診斷準確性越好。

結 果

一、研究對象的一般情況

納入的219例慢性HBV感染者中，經肝活檢確診的免疫控制HBV感染者有121例，免疫逃逸HBV感染者有98例，兩組患者基本特征見表。

二、無肝活檢判別免疫狀態的準確度

兩組“小三陽”慢性HBV感染者在無肝活檢時，免疫控制組屬于真正免疫控制患者有74例，誤判的有47例，免疫逃逸組，屬于真正免疫逃逸患者有49例，誤判的有49例。本隊列在無肝活檢情況下免疫控制組的診斷靈敏度為 61.2%(74/121)，特異度為50%，誤診率為50%(49/98)，漏診率為38.8%，診斷指數=1.11，Youden指數=0.11；免疫逃逸組的診斷靈敏度為 50%(49/98)，特異度為61.2%，誤診率為38.8%(47/121)，漏診率為50%，診斷指數=1.11，Youden指數=0.11。

表1 兩組“小三陽”慢性HBV感染者的基本特征

討 論

由本研究結果可知免疫控制與免疫逃逸患者年齡均在40歲左右，主體為中年患者。兩組患者HBsAg、白蛋白、總膽紅素、甲胎球蛋白水平均較相近，且漏診率與誤診率均較高。由此說明臨床上免疫控制組與免疫逃逸組極易發生誤判，且誤判率較高。目前國內外最新指南[1，4-6]均指出，免疫控制與免疫逃逸的臨床處理方法完全不同。

因肝活檢為一項有創性檢查，許多患者不愿意接受。而目前臨床尚無特異性血清學標志物對免疫控制與免疫逃逸進行準確判別[7-8]。臨床醫生只能綜合病毒學、生化學、影像學[9]來判斷患者的免疫狀態。因此，提醒我們有些治療失敗因素中是否存在免疫狀態的誤判因素。

若不進行肝穿刺檢查，極易發生免疫控制與免疫逃逸的誤判。故在臨床實踐中，肝穿刺檢查至關重要，但此檢查為有創檢查。無創免疫狀態診斷模型的出現將為臨床醫生提供可靠、方便的診療手段，也可為患者減輕痛苦、創傷與醫療負擔，未來可加強此方向的研究。本研究僅來源于延安大學附屬醫院一個肝病中心，尚需大量樣本進行驗證。