體外熱療配合脂質體紫杉醇聯合奧沙利鉑化療治療晚期卵巢癌的效果研究

鄒愛梅 李群 周成宇 羅美華 于新發（通訊作者）

（南方醫科大學順德醫院（佛山市順德區第一人民醫院）腫瘤科 廣東 佛山 528308）

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，發病率為婦科惡性腫瘤第三位，死亡率居婦科惡性腫瘤首位[1]。由于卵巢癌患者早期缺乏特異性臨床表現，難以早發現早診斷，當出現明顯腹脹腹痛等臨床癥狀時多數已進入腫瘤晚期，常合并大量腹水，不能行根治性手術，即使積極治療，大部分患者都會發生復發轉移最終導致死亡[2-3]。如何提高晚期卵巢癌的臨床療效，延長患者生存期、改善患者生存質量，是目前臨床研究的重點。體外熱療聯合全身化療治療晚期卵巢癌是研究的熱點之一。卵巢癌是熱敏感性腫瘤，有腹腔內局限傾向，因而有利于實施腹腔體外熱療。卵巢癌的化療多采用紫杉醇和鉑類為主的聯合方案[4]。我科于2011年6月—2017年6月采用腹腔體外熱療聯合脂質體紫杉醇＋奧沙利鉑化療治療晚期卵巢癌患者，臨床近期療效好，毒副反應可耐受，現將結果報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年6月—2017年6月來我院就診的75例晚期卵巢癌患者，分為治療組（n=38）和對照組(n=37)。治療組行體外熱療聯合全身化療，對照組行單純全身化療。兩組患者化療方案均為紫杉醇脂質體+奧沙利鉑。納入標準：（1）經病理學確診的晚期卵巢癌，不能手術；（2）年齡18～75歲；（3）Karnofsky評分≥70分；（4）無化療禁忌癥；（5）既往未接受過化療；（6）預計生存期≥3個月。排除標準：（1）不符合納入標準；（2）認知能力喪失或者精神異常患者；（3）熱療禁忌癥者。其中治療組患者平均年齡（56.94±8.64）歲，ⅢA期患者10例，ⅢB期患者13例，Ⅳ期患者15例。對照組患者平均年齡（58.19±9.20）歲，ⅢA期患者10例，ⅢB期患者14，Ⅳ期患者13例。一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，兩組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

治療組和對照組化療方案均采用脂質體紫杉醇聯合奧沙利鉑，每3周1次，具體為：脂質體紫杉醇劑量為135mg/m2，使用前先向瓶內加入10ml 5%葡萄糖溶液，置專用振蕩器上震搖5分鐘，待完全溶解后，注入250～500ml5%葡萄糖溶液，靜脈滴注3小時。化療前30分鐘，進行以下預處理：靜脈注射地塞米松5～10mg，肌肉注射苯海拉明40mg，靜脈注射西咪替丁300mg。奧沙利鉑劑量為130mg/m2，加入500ml 5%葡萄糖溶液靜脈滴注2小時。治療組在每次化療結束后30分鐘開始使用北京先科創業科技有限公司SR1000（Ⅱ）射頻熱療系統進行腹部體外熱療，每周1次。患者取仰臥位，加熱中心位于下腹部，腫瘤組織溫度42℃至45℃，每次熱療持續時間為60分鐘。每2個化療周期評估療效，所有患者完成2～6個周期化療。

1.3 觀察指標及療效判定

1.3.1 病灶的評價 采用RECIST實體瘤評價標準，包括完全緩解（complete response，CR）：所有目標病灶消失 ；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病進展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR有增加但未達PD。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為CR+PR/總例數，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）為CR+PR+SD/總例數。

1.3.2 腹水的評價 采用WHO惡性腫瘤不可測量病變的療效評定標準：完全緩解（CR）經相應檢查未見積液并維持4周以上。部分緩解（PR）治療后癥狀改善明顯，積液量減少＞50%，4周內無需引流積液減壓；穩定（SD）積液量減少＜50%，但＞20%；進展（PD）積液未能得到有效控制或病情加重，4周內仍需引流減壓。腹水控制率=CR+PR/總例數。

1.3.3 CA125的評價 有效：CA125降至正常或下降大于治療前水平的50%。穩定：CA125下降小于50%或上升小于50%。無效：CA125上升大于50%。

1.3.4 生存質量的評價 改善：治療后Karnofsky評分較治療前升高10分以上；穩定：治療后Karnofsky評分升高小于10分或下降小于10分；下降：治療后Karnofsky評分下降大于10分。

1.4 毒副反應的評價

化療的毒副反應主要有骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、神經毒性，肝腎功能損傷，參照WHO化療毒副作用分級標準。熱療的不良反應主要是皮膚燙傷及皮下脂肪硬結。

1.5 統計學分析

采用SPSS13.0統計軟件對數據進行統計分析。計數資料以百分比進行統計描述，使用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 臨床近期療效的評價

2.1.1 病灶的療效評價 治療組CR2例，PR 21例，SD 10例，PD5例；對照組CR0例，PR 12例，SD 12例，PD 13例。兩組ORR分別為60.526%和32.432%（χ2=5.945，P=0.015），DCR分別為86.842%和64.865%（χ2=4.964，P=0.026），差異均有統計學意義，見表1。

表1 兩組患者臨床近期療效的比較（%）

2.1.2 腹水控制率 兩組患者腹水控制情況比較中，治療組CR 10例，PR 19例，SD 4例，PD 5例；對照組CR 5例，PR 12例，SD 10例，PD 10例。兩者的腹水控制率分別為76.316%和45.946%（χ2=7.291，P=0.007），差異具有統計學意義。

2.1.3 CA125下降情況 兩組患者治療后CA125下降情況的比較，其中治療組CA125有效28例，穩定5例，無效5例；對照組CA125有效18例，穩定6例，無效13例。兩組有效率分別為73.684%和48.649%（χ2=4.955，P=0.026），差異具有統計學意義。

2.1.4 生存質量的評價 治療組治療后卡氏評分上升32例，生存質量提高率為84.211%，對照組治療后卡氏評分上升23例，生存質量提高率為62.162%，兩組相比差異有統計學意義(χ2=4.660；P=0.031)。

2.2 毒副反應的評價

兩組毒副反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應、神經毒性、脫發及肝腎功能損害等，大多為Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制、胃腸道反應及神經毒性，其他毒副作用均少見。兩組毒副反應的差異均無統計學（P＞0.05），見表2。治療組4例出現皮膚輕度燙傷，2例出現皮膚硬結疼痛，予對癥處理后好轉。

3.討論

卵巢癌是婦科常見腫瘤，起病隱匿，容易發生復發轉移，死亡率相對較高[5]。雖然傳統紫杉醇和鉑類的聯合化療可有效治療晚期卵巢癌，但70%以上的患者會出現腫瘤復發轉移，5年生存率僅約30%[6]。因此，積極尋找更有效的治療方案，提高晚期卵巢癌患者的治療效果是臨床研究的重點。

腫瘤體外熱療是一種利用物理能量使人體全身或局部加熱，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，維持一定時間，利用正常組織和腫瘤組織對溫度耐受力的差異，達到既能殺滅腫瘤組織，又不損傷正常組織的治療方法[7]。腫瘤組織血管生長畸形、結構紊亂，毛細血管受壓并有血竇形成，受熱后而成為一個熱儲器，致使腫瘤部位溫度高于鄰近正常組織3～5℃[8]。既往研究表明，體外熱療的作用機理為[9-11]：高熱能抑制腫瘤細胞的DNA、RNA及蛋白質合成，從而抑制腫瘤的增殖，并導致細胞死亡；影響腫瘤細胞膜的狀態和功能，達到促進放化療療效的作用；可促進細胞對化療藥物的吸收與代謝，提高腫瘤內藥物的濃度；可提高機體的免疫功能，限制腫瘤細胞擴散；抑制多藥耐藥基因的表達，可能會逆轉某些化療藥物的多藥耐藥；改變化療藥物的組織分布，使化療藥物的作用具有定向性；干擾腫瘤細胞的DNA損傷修復，促進腫瘤細胞死亡。卵巢癌是熱敏感性腫瘤，其轉移以局部蔓延和腹腔種植為主，有利于實施腹腔體外熱療。目前最佳的熱療聯合化療的方案沒有共識。卵巢癌的化療多采用紫杉醇和鉑類為主的聯合方案。該方案中紫杉醇常引起過敏反應，甚至導致休克。脂質體紫杉醇因沒有普通紫杉醇所需要的溶媒，可避免聚氧乙烯蓖麻油復合溶媒帶來的不良反應降低過敏風險。研究證實兩者過敏反應有顯著性差異，脂質體紫杉醇療效優于普通紫杉醇[12]。順鉑是第一代鉑類，耳腎毒性及消化道副反應均較重；卡鉑是第二代鉑類，容易出現嚴重的血小板減少；奧沙利鉑是第三代鉑類，具有與順鉑及卡鉑完全不同的藥代動力學特征，不良反應主要表現為神經毒性、胃腸道反應及血液學毒性，患者耐受性較好，且與順鉑及卡鉑無交叉耐藥，被廣泛用于晚期卵巢癌的治療[13-14]。我們在臨床實踐中使用脂質體紫杉醇聯合奧沙利鉑治療晚期卵巢癌，獲得滿意的臨床療效的同時，能顯著降低毒副反應，提高患者依從性。本研究顯示治療組的ORR、DCR、腹水控制率、CA125有效率及生活質量提高率均高于對照組，差異有統計學意義。Ⅲ+IV度骨髓抑制及Ⅲ+IV度胃腸道副反應兩組差異無統計學意義。熱療的風險主要是輕度皮膚燙傷及皮下脂肪硬結，極少部分患者會出現I°～淺Ⅱ°燙傷，燙傷病人用紫草油外涂10天內愈合。部分肥胖患者會出現皮下脂肪硬結，脂肪硬結嚴重者可用50%的硫酸鎂溶液濕敷。熱療不良反應的防范關鍵在于嚴格落實熱療的管理制度，嚴格掌握治療的適應癥、禁忌癥及操作流程。

綜上所述，體外熱療配合紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑全身化療可以提高晚期卵巢癌的臨床近期療效，改善患者臨床癥狀及生存質量，毒副反應可耐受，能為晚期卵巢癌患者提供高效低毒的綜合治療方案。