Chemputer 藥物自動合成計算機系統

Tim Adams

通常情況下，復雜的有機化合物是在實驗室中經手工操作而成，可是由于在化合物科學文獻中，許多反應步驟并沒有特別準確的描述或者某些細節被人們忽略，最后導致一些合成步驟難以復制。

近日，《科學》雜志在線發布了英國格拉斯哥大學Leroy Cronin教授發明成果——Chemputer： 化學編程語言驅動的模塊化自動合成機器。研究人員表示，Chemputer允許全世界的化學家將他們的配方轉變成數字化密碼，進而可以在線下載分享給其他人，就像下載音樂一樣廉價和便捷。

實驗中Chemputer 自動化系統，在無任何人為干預的情況下成功地合成了3種常用藥物分子：鹽酸苯海拉明（diphenhydraminehydrochlorid），盧非酰胺（rufinamide）和西地那非（sildenafil），三者的產率和純度都堪比人工合成。

Chemputer系統由不同的模塊構成，包括反應模塊、內部過濾模塊（可加熱或冷卻）、自動化的液-液分離模塊以及溶劑蒸發模塊，將化學合成的不同過程分成圖標化的模塊。當然，合成化學物質不可能憑空制造——整個化學合成過程不僅需要Chemputer軟件，同時也需要一些物理設備：瓶裝試劑、圓底燒瓶、過濾和液-液分離裝置、旋轉蒸發器，以及輸送化學品的管道、閥門和泵。Leroy教授將文獻中的合成方法和步驟指令輸入到適合自動化的步驟，合成步驟被轉換為數字代碼，并可以在平臺之間靈活地發布且無需修改，進而大大提高了重復性和復雜分子的合成率。

接下來，研究人員通過開發控制軟件，在后續反應步驟中自動清洗和重復使用硬件模塊，完成了一個從獨立單元操作，到組合完整的多步驟合成過程，最終用于實驗室規模的有機合成。為確保Chemputer的正常運行，必須將定義、控制輸入、反應器和輸出等過程進行編程。由此，Chemputer特定指令程序生成。從抽象層面來講，它可以運行用于控制模塊化平臺的命令，這樣就可以將書面方案轉換為特定的代碼進行模塊運行。接下來，每個模塊都配置驅動程序，以及標準化的應用程序編程接口（API），將指令集輸送到Chemputer中。

在Chemputer系統中，連接模塊的物理路徑被稱為GraphML（一種開源格式），它使得有機化學物找到在源燒瓶和目標燒瓶之間的路徑，以及容器的熱板攪拌器等地址設備。GraphML是一種可擴展標記語言的交換格式。而合成程序則使用Chemical Assembly （ChASM）的腳本語言編寫，這種語言為所有當前實現的機器操作提供指令，并支持函數和變量的定義。

為有效控制化學反應，Chemputer被設計為接受ChASM語音命令，比如“開始攪拌反應器”，并在GraphML中找到指令中的模塊。ChASM代碼可以與系統特定的GraphML文件自由配對，如果在另一個不同的平臺上合成相同的產品，系統就無需再重新優化。為了把實驗步驟轉化為泵和攪拌器的指令，使用者提供類似于將實驗方案轉化為合成模式的文本形式。發表的實驗方案或者實驗記錄本上的操作步驟先轉化為較易理解的化學描述語言（XDL），然后再轉化為機器可讀的ChASM命令。

接下來，ChASM和GraphML文件都傳給Chemputer， Chemputer下達指令，利用兩方面的信息來控制實驗儀器，高效地完成合成過程。由于這些單元操作并不總是以相同的順序進行，尤其是在涉及多步合成的情況下，需要靈活地移動模塊之間材料。為此，Leroy教授及團隊在流體主干周圍建立了物理結構，包括一系列注射泵和六通閥。這種設計的優勢在于它是可擴展的：使用者可以隨時在骨架的末端添加更多的泵單元。基于這一結構，研究人員們還進一步開發了混合、過濾、液/液分離、蒸發和色譜分離等操作模塊，這些模塊都是實際應用化學反應合成中的關鍵步驟。

總體來說，實驗室規模的化學合成自動化將是未來的科技發展趨勢，這項研究真正在有機化學自動合成領域邁出了重要的一步。除此之外，在整合科學文獻的合成描述步驟和化學合成語言標準化的基礎上，提出并有效驗證了一個可行的自動合成機器，包括軟硬件的配置和組裝。而另一大優勢是，Chemputer系統與傳統的實驗室操作相結合的合成操作，很適合編程基礎較差的合成工作者。此外，研究人員全部使用了傳統的實驗室器具，模塊部件的總成本低于1萬美元，也就意味著這一系統如果可以進一步優化升級，將很有可能惠及有機化學圈。

不可否認的是， Chemputer系統還處于初級研究階段，仍有許多不足之處有待解決。比如研究中選取的這3個藥物分子，合成路線都相對較短而且分離較為簡單，而實驗展示的分離技術絕大部分只涉及萃取分離，而在相對副反應較多的步驟中，則很難實現研究人員所描述的如此高純度的分離效果。并且像LC-MS、NMR、IR這些分析技術在文中也沒有提及，說明這些步驟只能是最后優化好后，才可以用Chemputer系統來重復操作。

研究人員表示，通過Chemputer系統的數字化合成，在未來有望推動藥品研發領域的變革性發展。藥品研究者們可以通過一個簡單的App完成新分子與新藥物的開發與制備。世界偏遠地區的專業人員在必要的情況下，可以制備救命的藥物，可以非常容易地共享到最新研發的藥物分子，用于創新療法的研究，也期待未來的Chemputer系統創造出更多的可能性。

編譯自《科學》雜志

（責任編輯 姜懿翀）