三黃湯聯合利拉魯肽注射液治療老年2型糖尿病合并肥胖臨床研究

艾力亞斯·阿不拉　賴敬波

摘要：目的 研究三黃湯聯合利拉魯肽注射液治療老年2型糖尿病（T2DM）合并肥胖的臨床療效，并探討其可能的作用機制。方法 采用隨機數字表法將老年T2DM合并肥胖患者分為對照組和研究組各66例。對照組予利拉魯肽注射液，每日1次，最大劑量<1.8 mg/d（每2周進行調整），皮下注射；研究組在對照組基礎上予三黃湯，每日1劑，早晚沖服。2組均3個月為1個療程。分析2組臨床療效，觀察2組治療前后糖脂代謝指標（空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數、總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白B）、氧化應激指標和炎癥因子水平，比較不良反應。結果 研究組總有效率為90.91%（60/66），對照組為69.70%（46/66），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后糖脂代謝指標，血清丙二醛、過氧化氫酶及血漿腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、超敏C反應蛋白水平明顯下降，血清谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶及血漿脂聯素水平顯著升高（P<0.05）；2組治療后比較，研究組糖脂代謝指標、氧化應激指標和炎癥因子水平改善明顯優于對照組（P<0.05）。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 三黃湯聯合利拉魯肽注射液治療老年T2DM合并肥胖療效顯著，其機制與影響糖脂代謝、氧化應激反應和炎癥反應相關。

關鍵詞：三黃湯；利拉魯肽注射液；2型糖尿病，老年；肥胖

中圖分類號：R259.871 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0029-05

Abstract： Objective To study the clinical efficacy of Sanhuang Decoction combined with liraglutide injection for the treatment of senile type 2 diabetes mellitus （T2DM） with obesity； To explore the possible mechanism of action. Methods According to the random number table method， 132 cases of elderly patients with T2DM complicated with obesity were divided into control group and study group， with 66 cases in each group. Patients in the control group were treated with liraglutide injection， once a day， the maximum injection <1.8 mg/d （changed every two weeks）， subcutaneous injection； while patients in the study group were treated with Sanhuang Decoction on the basis of the control group， one dosage per day， taken in the morning and evening. Three months were one treatment course for each group. The clinical efficacy of the two groups was analyzed. The glucolipid metabolism indexes （fasting blood glucose， glycosylated hemoglobin， insulin resistance index， total cholesterol， triglyceride， apolipoprotein B）， oxidative stress and inflammatory factors were observed before and after treatment. Adverse reactions of both groups were compared. Results The total effective rate was 90.91% （60/66） in the study group and 69.70% （46/66） in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of glucolipid metabolismindex， serum MDA， CAT， and plasma TNF-α， IL-6 and hs-CRP in both groups significantly decreased， while the levels of serum GSH?Px， SOD and plasma ADP significantly increased （P<0.05）. After treatment， glucolipid metabolism， oxidative stress and inflammation factors of the study group were better than control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion Sanhuang Decoction combined with liraglutide injection can treat elderly patients with T2DM complicated with obesity through affectting glycolipid metabolism， oxidative stress and inflammatory response.

Keywords： Sanhuang Decoction； liraglutide injection； type 2 diabetes， elderly； obesity

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者除糖代謝異常外，還可誘發肥胖等多種慢性并發癥。肥胖患者機體代謝功能下降，分泌大量脂肪因子影響糖脂代謝，從而加重病情。因此，早期干預有利于控制T2DM和肥胖的發生發展[1-2]。利拉魯肽注射液是臨床常用的降糖藥物，臨床療效顯著，但長期應用耐藥性不斷升高。中醫藥治療可有效降低血糖，且對于多種并發癥作用顯著。本研究采用三黃湯聯合利拉魯肽注射液治療老年T2DM合并肥胖患者，觀察其臨床療效并探討可能的作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月-2018年2月陜西省人民醫院內分泌科老年T2DM合并肥胖患者132例，采用隨機數字表法將患者分為對照組和研究組各66例。對照組男30例，女36例；年齡60～73歲，平均（65.23±3.24）歲；體質量指數26.62～28.31 kg/m2，平均（27.15±1.01）kg/m2；糖尿病病程1～6年，平均（3.13±0.62）年。研究組男28例，女38例；年齡60～72歲，平均（65.17±3.16）歲；體質量指數26.53～28.23 kg/m2，平均（27.06±1.23）kg/m2；糖尿病病程1～7年，平均（3.24±0.68）年。2組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經陜西省人民醫院倫理委員會審查批準[（2016）倫審第（XA18）號]。

1.2 西醫診斷標準

參照《實用糖尿病學》[3]制定T2DM診斷標準。①任意時間靜脈血糖>11.1 mmol/L；②空腹血糖（FPG）>7.0 mmol/L；③餐后2 h血糖>11.1 mmol/L。符合任意1項，且在同一天重復上述檢查仍符合上述任意1項即可診斷。

參照《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南（試行）》[4]制定肥胖標準：體質量指數>25 kg/m2。

1.3 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]制定痰濕熱結證辨證標準。主癥：胃脘脹滿，胸悶心煩，易困；次癥：大便秘結，小便黃赤，四肢倦怠；舌脈：舌紅，苔微黃或白，脈滑數。符合2項主癥或1項主癥、2項次癥即可辨證。

1.4 納入標準

①年齡>60歲；②一般資料記錄完整；③患者及家屬簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①合并感染性疾病或腫瘤者；②神經意識障礙者；③臨床依從性差或中途退出者。

1.6 治療方法

2組均行常規治療，包括健康知識教育、低脂低糖飲食、合理規律的體育運動及對癥治療。

對照組予利拉魯肽注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，批號201602271，3 mL∶18 μg（預填充注射器）]，起始劑量0.6 mg/次，每日1次，皮下注射；FPG>7.8 mmol/L及餐后2 h血糖>11.8 mmol/L時，劑量增至1.2 mg/次，每日1次，每2周進行調整，每日最大劑量<1.8 mg。

研究組在對照組基礎上予三黃湯（含原藥材量黃芩10 g、黃連3 g、制大黃6 g，江陰天江藥業有限公司單味中藥濃縮配方顆粒），每日1劑，200 mL水沖服，早晚分服。

2組均連續治療3個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 實驗室指標

于治療前后空腹抽取患者肱靜脈血6 mL，均分為3份，檢測以下指標。①血糖及血脂：采用OLYMPUS AU5421全自動生化分析儀檢測FPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）及載脂蛋白B（ApoB）水平，連續檢測3次，求平均值；②血清氧化應激指標：常溫3000 r/min離心10 min，將血清置于-80 ℃冰箱待測。ELISA檢測丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）、過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD），嚴格按照試劑盒（美國Invitrogen公司）說明書操作；③炎癥因子：常溫3000 r/min離心10 min，將血漿置于-20 ℃冰箱待測。ELISA檢測血漿脂聯素（ADP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP），嚴格按照試劑盒（南京建成生物工程研究所）說明書操作，平行檢測2次，求平均值。

1.7.2 中醫癥狀積分

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]進行評分。按癥狀的無、輕、中、重分為4個等級，主癥分別計0、3、6、9分，次癥分別計0、1、2、3分。各項癥狀評分之和為中醫癥狀積分，分值越高表明癥狀越嚴重。

1.7.3 不良反應

觀察2組患者治療期間不良反應情況。

1.8 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]制定療效標準。顯效：臨床癥狀和體征改善，中醫癥狀積分減分率≥70%，血糖水平恢復至正常水平，或血糖水平下降率≥40%；有效：臨床癥狀和體征好轉，30%≤中醫癥狀積分減分率<70%，20%≤血糖水平下降率<40%；無效：臨床癥狀和體征無任何改善，甚至加重，中醫癥狀積分減分率<30%。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.9 統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料以 —x±s表示，采用t檢驗；計數資料以百分數表示，采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

研究組總有效率為90.91%（60/66），對照組為69.70%（46/66），2組比較差異有統計學意義（χ2=9.388，P=0.002）。見表1。

2.2 2組治療前后血糖及血脂水平比較

與本組治療前比較，2組治療后FPG、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、ApoB水平明顯下降（P<0.05）；2組治療后比較，研究組上述指標改善明顯優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組治療前后血清氧化應激指標比較

與本組治療前比較，2組治療后血清GSH?Px、SOD水平明顯升高，血清MDA、CAT水平明顯下降（P<0.05）；2組治療后比較，研究組血清氧化應激指標改善明顯優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組治療前后血漿炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后血漿ADP水平明顯升高，血漿TNF-α、IL-6和hs-CRP水平顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05）；2組治療后比較，研究組上述血漿炎癥因子水平明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組不良反應比較

對照組不良反應率為10.61%（7/66），研究組為6.06%（4/66），2組比較差異無統計學意義（χ2=0.839，P=0.345）。見表5。

3 討論

胰島素抵抗是導致T2DM合并肥胖的發病機制。近年有研究顯示，T2DM患者的胰島素抵抗與炎癥反應密切相關，通過抗炎治療可緩解胰島素抵抗現象[6]。糖尿病屬于中醫學“消渴”范疇，有超過50%的T2DM患者伴有肥胖[6]。腹下積存“濕、濁、痰、瘀”之邪，隨后出現在全身各處，痰濁聚集于中焦，郁化為熱，痰熱互結，痰濁日久，因痰致瘀，痰瘀互阻，痰濁妨礙氣機升降，氣滯血瘀痰阻，皮下脂濁流溢，瘀久生熱。糖尿病的治療目標除控制血糖外，更重要的是預防并控制并發癥的發生與發展[2]。T2DM合并肥胖患者本為陰虛，標為燥熱，患者多出現痰瘀阻絡和氣陰兩虛的癥狀，治應清熱瀉火，熱清則氣陰生。三黃湯通過清熱化痰、益氣散結、化瘀調脂進行治療。

三黃湯出自《傷寒論》，有涼血止血、清熱解毒之功效。《千金要方》記載該方可治療“男子五勞七傷，消渴不生肌肉”。黃芩清肺熱，瀉上焦之火；黃連清熱除煩，瀉中焦之火；制大黃瀉腑通濁，破積消滯，瀉下焦之火。三藥同用，清三焦之熱。現代藥理學研究發現，三黃湯抑制多種炎癥介質釋放，降解內毒素，降低動脈粥樣硬化大鼠血清中TC、TG和低密度脂蛋白水平，同時三黃湯中的單體成分大黃酸和黃連素改善肥胖db/db小鼠的葡萄糖耐量，恢復胰島素分泌功能，保護胰島功能[7]。黃芩有效成分黃芩素和黃芩苷不僅可以抑制細胞因子的活性，且干擾花生四烯酸的代謝，從而發揮抗炎作用[8]。黃連有效成分黃連素通過促進胰島素釋放及促進胰島細胞再生，改善胰島β細胞功能，激活AMPK信號通路，加速糖代謝，另外調控多種因子的轉錄過程而調節糖脂代謝過程，同時還具有抗氧化作用，從而抑制體內氧化應激狀態[9]。大黃中富含大黃素，具有抗炎、抗氧化及清除氧自由基的作用[2]。

利拉魯肽是一種胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的類似物，能激活GLP-1相應受體，包括39個氨基酸，半衰期長，給藥劑量低，提高了患者的依從性[2，10]。利拉魯肽能夠降低胰高血糖素的分泌，加速胰島β細胞的增殖，通過激活腺苷酸環化酶而抑制其凋亡，改善胰島功能，抑制中樞神經系統，增加飽腹感，減少進食量，從而降低體質量，還可降血脂，改善內皮功能和心功能[7，11]。

本研究顯示，研究組總有效率高于對照組（P<0.05），提示中西藥結合治療效果更顯著。T2DM合并肥胖患者的糖脂代謝水平異常，本研究顯示，2組治療后糖脂代謝指標明顯低于對照組（P<0.05），研究組治療后糖脂代謝指標改善情況優于對照組（P<0.05），表明中西藥聯合治療降糖降脂的效果更明顯。機體受到有害刺激后，產生過多的活性分子直接破壞細胞，同時激活多種信號轉導通路，進一步對組織和細胞造成損傷，與糖尿病合并多種慢性病有關，降低氧化應激水平可延緩糖尿病及其并發癥的發生發展[1]。MDA是由多不飽和脂肪酸過氧化物降解產生的，誘導蛋白質核酸脂類交聯，致使生物膜變性，細胞衰老、死亡；GSH?Px作為體內重要的過氧化物分解酶，可清除過氧化物，下調前列腺素的合成量，多用于評估機體的抗氧化能力。CAT是機體代謝過程中產生的廢物，損傷機體功能，需要快速轉化為其他毒性較小物質，從而減輕傷害。SOD是自由基清除劑，廣泛存在于生物體中，乃清除炎癥過程中產生的過氧化物游離基。本研究顯示，2組治療后血清MDA和CAT水平降低（P<0.05），血清GSH?Px和SOD水平升高（P<0.05），與對照組比較，研究組治療后血清氧化應激指標改善（P<0.05），表明2種治療方案均能有效抑制氧化應激反應，三黃湯聯合利拉魯肽注射液的抗氧化能力更強。炎癥反應在胰島素抵抗和肥胖的發展過程中影響較大，ADP由脂肪組織特異性分泌，主要在脂肪組織基因中表達，參與抑制高血糖、抗動脈粥樣硬化、穩定脂代謝及炎癥反應等生理過程[2]。TNF-α抑制脂肪細胞中GLUT4基因和GLUT4 mRNA的轉錄及翻譯過程而緩解胰島素對葡萄糖轉運過程的影響，產生胰島素抵抗；血液中IL-6水平與血糖濃度、肥胖及胰島素抵抗呈正相關，可明顯降低細胞表面GLUT4的表達水平，抑制葡萄糖的轉運過程，誘發糖尿病[2]。hs-CRP是由肝臟分泌的急時相蛋白，敏感性高，不僅能加重炎癥反應，且提高組織細胞的胰島素抵抗作用[12]。本研究顯示，2組治療后血漿TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯降低，血漿ADP水平升高，研究組治療后血漿TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于對照組，血漿ADP水平高于對照組（P<0.05）。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

綜上所述，三黃湯聯合利拉魯肽注射液可有效調整糖脂代謝，改善機體氧化應激反應和炎癥反應，安全性高。其具體作用機制仍有待進一步研究。

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（收稿日期：2018-10-18）

（修回日期：2018-11-21；編輯：季巍巍）