兒童咯血病因分布的系統綜述及率的Meta分析

李 強 況虹宇 高 婭 呂鐵偉 易豈建，2

與成人相比，兒童的咳嗽反射較弱，咯血的臨床發現率較低，且咯血的病因多樣，包括肺炎、支氣管炎、肺結核、支氣管擴張癥、呼吸道異物和肺含鐵血黃素沉著癥(IPH)等[1]。兒童咯血可引起窒息、休克乃至死亡等嚴重事件[2]。對咯血病因的早期診斷及鑒別診斷是合理治療的前提。 2016年，Simon等[3]曾對171例咯血患兒病因進行定性系統綜述，發現感染性疾病占兒童咯血病因的37.6%，其中以肺炎為主，但由于納入研究地區分布差異，疾病的發生率及人群易感性可能存在一定差異，各研究間具有一定異質性，故有必要進行定量分析，以進一步了解兒童咯血的病因分布[4-5]。因此，本文系統檢索國內外患兒咯血病因分布研究，對咯血病因分布率進行系統評價和Meta分析。

1 方法

1.1 文獻納入標準 ①研究對象為0～18歲、符合咯血診斷的患兒；②病例對照研究、隊列研究、病例系列報告；③能提取咯血病因構成比。

1.2 文獻排除標準 ①n<10的病例報告或病例系列報告、系統綜述或Meta分析、動物實驗、會議記錄；②咯血單種病因分析；③文獻研究對象包括成人和兒童，且不能從中提取到兒童相關數據。

1.3 文獻剔除標準 ①不同數據庫中重復報道的文獻；②同一醫學中心含有重復數據的文獻保留最近發表的。

1.4 檢索策略 參考Cochrane協作網工作手冊共同制定檢索策略，由況虹宇和李強依據所制定的檢索策略分別進行獨立檢索，檢索時間為從建庫至2018年1月1日。若檢索結果不一致，則與易豈建討論決定最終檢索策略。以“兒童OR兒科OR幼兒”和“咯血”為中文關鍵詞，分別檢索萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普數據庫(VIP)和中國知網(CNKI)。以“hemoptysis”為主題詞對咯血進行檢索，以“children”為主題詞并結合自由詞“pediatric”對兒童進行檢索，以“hemoptysis AND (children OR pediatric)”為檢索式分別在PubMed、Cochrane Library和Embase數據庫中進行公開研究文獻檢索，同時輔以手工檢索。

1.5 文獻篩選和資料提取 由李強和況虹宇進行文獻篩選和資料提取。通過閱讀文獻題目、摘要及結果進行文獻初篩，再閱讀全文進行再篩，如二者對文獻是否納入有分歧，與易豈建討論后決定。提取資料：①第一作者、發表年份、研究國家(地區)、研究時間分布；②研究對象的例數、性別、年齡分布；③各研究中咯血的病因種類及例數。

1.6 文獻偏倚風險評價 由況虹宇采用病例系列報告偏倚評價工具(CARE)評價偏倚風險[6], 以是、否和不清楚作答, 滿足14個及以上條目(>75%)為偏倚風險低。

1.7 統計學方法 對所有納入文獻中患兒咯血的病因分布率均采用%統計，各項研究中不同疾病的分布率用中位數及95%CI表示，其差異通過四分位距IQR值表示。采用Stata 14.1軟件對研究中所明確的常見咯血病因分布率進行Meta分析，納入研究數據量如果為0，則雙側加0.5；用Q值統計量檢驗及I2評價文獻異質性，P<0.05及I2>50%提示存在明顯異質性[7]，此時通過敏感性分析或亞組分析進一步尋找文獻異質性來源，若除去異質性來源后仍異質性較大，采用隨機效應模型合并效應值，反之采用固定效應模型。采用Funnel檢驗繪制漏斗圖，評估文獻的潛在發表偏倚，分析其原因。

2 結果

2.1 文獻納入和基本特征 文獻篩選流程見圖1，初步檢索到文獻628篇。符合納入標準文獻16篇，1篇[8]因無法獲得全文而排除，2篇[9-10]因與其他納入文獻存在重復數據而剔除，文獻[11]和[12]分別因選擇“反復咯血”或“大咯血”患兒作為研究對象，存在較大選擇偏倚，故不予納入，最終11篇文獻[13-23]進入本文分析。

圖1文獻篩選流程圖

11篇文獻的基本特征見表1，均為單中心病例系列報告，均進行了纖維支氣管鏡檢查。納入咯血患兒523例，男282例，女241例。

2.2 文獻質量評價 CARE文獻質量評價結果見表2。納入文獻均為回顧性研究，均清晰說明研究的假設、目的和目標；均描述了患兒的流行病學特點及一般特點；均為單中心研究，納入標準及排除標準均有效合理；研究對象均為以咯血兒童；均以咯血程度、臨床表現及影像學檢查結果作為測量結局，結局測量均由同一研究中心人員進行；均采用描述性統計分析，計數資料均用例數及百分率表示，并未對任何結局指標進行隨機變量估計；均未對利益沖突及支持來源進行描述。4篇文獻[13,18,20,22]納入為非連續病例(單科室)，余均為單中心連續病例。 除文獻[21-23]外的8篇文獻報告了臨床處置相關的不良事件發生情況，文獻[21-23]未對干預措施進行描述。5篇文獻[15,17-20]在干預后對納入對象再次進行臨床及影像學評估，余研究是否進行評估不清楚。僅有部分文獻報告隨訪時間及失訪情況。總體上，僅文獻[15]和[19]為低偏倚風險。

表1 納入文獻的基本特征

注 1)病因，1：呼吸道感染(肺炎或支氣管炎)；2：IPH(肺含鐵血黃素沉著癥)；3：肺結核；4：支氣管擴張癥；5：心肺血管異常

表2 納入研究的CARE質量評價[6]

注 研究目的：1 是否清晰地說明了研究的假設、目的和目標；研究人群：2 是否描述了患者的特點，3 是否在多個中心收集病例，4 納入標準和排除標準是否合理，5 是否為連續病例，6 患者的臨床異質性：病情嚴重程度、分型、病程、起病時間；干預與聯合干預:7 是否清楚描述了主要的干預措施劑量、用法、療程等 ；8 是否清楚描述了聯合的干預措施；結局測量：9 是否事先確定研究要測量的結局，10 相關結局指標的測量方法是否合理，11 干預前后是否均測量了結局指標；統計分析：12 是否應用了合理的統計學檢驗；結果與結論：13 是否報告了隨訪的時間，14 是否報告了失訪的情況，15 是否在結局指標數據分析中提供了隨機變量的估計標準誤、標準差等 ，16 是否報告了臨床處置相關的不良事件發生情況，17 研究的結果是否支持其結論；利益沖突和資金來源：18 是否說明了研究的利益沖突和支持來源；新增條目：19 該研究是否為前瞻性研究；20 結局測量者是否施盲。+：是；-：否；?：不清楚；1)條目9: 測量結局為咯血程度，臨床表現及影像學檢查結果等；2)條目12：納入研究均采用描述性統計分析，計數資料以例數及百分數表示；3)PICU；4)呼吸科

2.3 統計結果分析

2.3.1 傳統數據描述 納入11篇文獻中呼吸道感染(肺炎或支氣管炎)為兒童咯血最常見病因，其他常見病因包括呼吸系統疾病(IPH、肺結核、支氣管擴張癥、支氣管異物等)、心肺血管異常(先天性心臟病及肺血管畸形等)、外傷等，少見病因包括肺囊性纖維化、肺膿腫、呼吸道畸形、肺吸蟲、肺栓塞、血液系統疾病、腫瘤、肝腎功能不全和結締組織疾病等。表3顯示兒童咯血總體病因分布的傳統描述，呼吸道感染中位數36.4%，其次為IPH占10.3%，原因不清占9.1%。

2.3.2 常見呼吸系統疾病分布率的Meta分析 見表4。①呼吸道感染(肺炎或支氣管炎)：11篇文獻進入分析，存在明顯異質性(Chi2=31.2,I2=67.9%),敏感性分析顯示文獻 [15]為異質性的主要來源(圖2)，去除后同質性良好(Chi2=8.08,I2=0)，固定效應模型合并效應值，呼吸道感染占兒童咯血病因的39.8%(95%CI：35.4%～44.1%)。②IPH：11篇文獻存在明顯異質性，敏感性分析未找到異質性來源，隨機效應模型合并效應值，IPH占兒童咯血病因8.3%(95%CI：4.6%～12.1%,Chi2= 27.2,I2=63.3%)。③肺結核：排除異質性較大的文獻[19]后各研究間同質性良好，固定效應模型合并后，肺結核占咯血兒童4.5%(95%CI：2.5%～6.5%)。④支氣管擴張癥：11篇文獻同質性較好(Chi2=14.2，I2=29.5%)，固定效應模型合并效應值，支氣管擴張癥占兒童咯血分布的4.9%(95%CI：2.7%～7.1%)。⑤因支氣管異物咯血20例，支氣管異物占兒童咯血病因的2.4%(95%CI：0.8%～3.9%)。

表3 11篇文獻524例兒童咯血病因總體分布率的傳統性描述

注 IQR：Q3-Q1, 四分位距; 1)其他：肺囊性纖維化、肺膿腫、呼吸道畸形、肺吸蟲、肺栓塞、血液系統疾病、腫瘤、肝腎功能不全和結締組織疾病等

表4 兒童咯血病因總體分布率的Meta分析

注 IPH：肺含鐵血黃素沉著癥，N：納入Meta分析的研究數量

圖2兒童咯血病因研究中呼吸道感染分布率的敏感性分析

2.3.3 心肺血管異常分布率的Meta分析 表4顯示，11篇文獻中有51例咯血通過CT造影、或纖維支氣管鏡，或數字減影血管造影(DSA)被診斷為心肺血管異常。異質性較大(Chi2=35.3，I2=71.7%),Ph<0.001，考慮因部分機構條件限制而在研究期間未完善DSA，可能影響心肺血管異常在兒童咯血中的分布率，故以是否完善DSA行亞組分析，未行DSA的文獻間心肺血管異常分布率約4.8%(95%CI：0～9.8%，Chi2=5.33%，I2=62.5%)，行DSA文獻間心肺血管異常的分布率11.3%(95%CI：5.0%～17.7%)，見圖3。

2.3.4 國內咯血患兒主要病因分布率的Meta分析 11篇文獻中7篇[17-23]是關于國內咯血患兒病因分布情況，共報告咯血患兒408例。表5顯示，①170例診斷為呼吸道感染，異質性檢驗I2=0，Chi2=4.8,Ph=0.575,采用固定效應模型合并，呼吸道感染占國內兒童咯血病因分布率的41.4%(95%CI：36.7%～46.2%)；②IPH占11.7%(95%CI：6.4%～17.0%，Chi2=17.2，I2=65.2%)，因敏感性分析未發現明顯的異質性來源，故采用隨機效應模型合并；③肺結核：各研究間存在明顯異質性(Chi2=21.6，I2=72.2%)，敏感性分析提示文獻[19]為異質性的主要來源,排除異質性因素后I2=29.1%,固定效應模型合并效應值為6.0%(95%CI：2.7%～9.3%)；④支氣管擴張癥：固定效應模型顯示其占國內咯血患兒的5.6%(95%CI：3.0%～8.1%，Chi2=7.4，I2=18.9%)；⑤支氣管異物及外傷分布率分別為2.1%(95%CI：0.5%～3.7%，Chi2=7.15，I2=16.1%)和1.3%(95%CI：0.2%～2.3%，Chi2=5.64，I2=0)；⑥心肺血管異常：各研究間存在一定異質性(I2=78.6%)，敏感性分析未提示明顯異質性來源，隨機效應模型結果顯示心肺血管異常占國內咯血病因的9.1%(95%CI：3.9%～14.4%)，未行DSA亞組為4.8%(95%CI：0～9.8%,I2=62.5%); 行DSA亞組為14.0%(95%CI：1.6%～26.4%,I2=85.0%)。見表5。

圖3心肺血管異常在咯血患兒中分布率的亞組分析

表5 國內兒童咯血病因分布率的Meta分析

注 IPH：肺含鐵血黃素沉著癥，N：納入Meta分析的研究數量

3 討論

本研究共納入11篇病例系列報告，其中國內文獻7篇，兒童咯血的主要病因為呼吸系統疾病，以肺炎及支氣管炎等呼吸道感染最常見。各項研究中肺炎及支氣管炎總體分布率的中位數為36.4%(IQR=9.0%, 95%CI：25.0%～45.1%)，表明在多個醫療研究中心其均為引起兒童咯血最普遍的因素,同時單個率Meta分析結果顯示肺炎及支氣管炎可作為39.8%咯血患兒的病因 (95%CI：35.4%～44.1%)，但納入多項研究發現此類患兒大多為輕中度咯血，經抗感染治療后可控制，預后較好，幾乎無大量咯血及反復咯血發生。國內共報告的408例咯血患兒中，164例診斷為呼吸道感染(肺炎或支氣管炎)，占國內兒童咯血病因分布率的41.4%(95%CI：36.7%～46.2%)。

IPH作為一種彌漫性肺泡毛細血管出血型疾病，目前病因尚未完全明確，其臨床可表現為反復咳嗽及咯血，少數患兒臨床可表現為大量咯血，較多患兒出現重度貧血，其實際失血量明顯超過咯血量，提示大量含鐵血黃素可沉積于肺泡腔內[24]。IPH多見于兒童，且分布與年齡具有一定關系，早期易因漏診和誤診帶來嚴重的預后[25]。本文中IPH占咯血患兒的10.3%，在國內外各研究中分布率的Meta分析結果顯示占8.3%(95%CI：4.6%～12.1%)，成為僅次于呼吸道感染的兒童咯血病因。IPH在國內研究中的分布率可達11.7%(95%CI：6.4%～17.0%)，高于國內外的總體分布率，提示其在國內兒童咯血的診斷中非常重要。

近期研究顯示，肺結核在兒童中的發病率有增多趨勢，兒童肺結核是由于結核分枝桿菌進入呼吸道后引起肺實質或者支氣管內膜病變。李惠民等[26]對420例兒童肺結核進行臨床分析發現，大多數病例并無咯血表現或多被忽略。本研究結果發現，肺結核可引起國內小部分兒童的咯血，其合并分布率為6.0%(95%CI：2.7%～9.3%)，略高于國內外各研究中該疾病的分布率(4.5%，95%CI：2.5%～6.5%)。

支氣管擴張癥可引起大量咯血，危及患兒生命，臨床通過患兒長期病史及影像學特征性檢查并不難發現，本文Meta分析顯示，支氣管擴張癥可引起4.9%(95%CI：2.7%～7.1%)的兒童咯血，33例支氣管擴張癥患兒中27例(81.8%)來源于國內，提示在國內臨床兒童咯血的診療思路中其診斷及鑒別診斷不可忽略。

流行病學調查顯示，先天或后天性心肺血管異常在兒童中并不少見。心肺血管異常在各文獻中病因分布率中位數為5.8%(IQR=16.9%,95%CI：0～20.0%)，顯示在不同中心的研究中該病因的比重有一定差異，進一步單個率的Meta分析結果顯示心肺血管異常占國內外兒童咯血的9.0%(95%CI：4.9%～13.2%)，亞組分析發現DSA檢查對發現心肺血管異常有明顯作用。其中，肺血管畸形在兒童咯血中雖不常見，但卻為兒童中、大量咯血或反復性咯血的主要病因之一，引起臨床急性重癥咯血[27]。近期兒童心血管學者對兒童血管相關性咯血有進一步的了解及認識，肺血管畸形主要包括肺血管缺如、支氣管動脈異常、主肺側枝及肺動靜脈瘺等異，胸片表現為肺部局限性部位反復出血及炎性表現，抗感染治療效果欠佳，通過CT造影及DSA明確診斷[28-29]。支氣管異物及外傷也可引起部分臨床咯血，以小年齡兒童較常見。

部分咯血通過無創及有創檢查后仍不能完全明確咯血病因，此部分患兒占人群總體的9.1%，提示目前各項檢查的敏感度及臨床工作人員對于疾病的相關認識仍需進一步提高，同時肺結核等疾病本身起病緩慢，存在一定的潛伏期，且兒童臨床表現較成人不典型，實驗室檢查陽性率較低[30]。對于此類病因不明的患兒應長期隨訪，若出現長期反復咯血或表現為大量咯血、貧血等情況，應再次進行相關檢查以提高檢出率。

本文局限性：①納入部分文獻對方法及結果的闡述并不完全，且未提供單中心檢測的方法及病因診斷標準，無法明確數據的準確性;② 納入研究樣本量最小為16例，最大為106例，且漏斗圖顯示不完全對稱，小樣本研究數量較多，存在一定的發表偏倚，故本文提及的咯血病因分布率尚不能完全代表流行病學分布規律; ③臨床數據提取過程中存在一定的選擇偏倚及報告偏倚。