腫瘤免疫檢查點阻斷治療的進展和行業展望

張一洋

【摘 要】：腫瘤嚴重危害人類健康，是全球共同面對的公共衛生問題，但傳統的治療手段并沒有取得滿意的效果。近年來隨著腫瘤免疫學的發展，通過調節或恢復患者自身免疫功能以清除或抑制腫瘤病灶的腫瘤免疫治療方法取得了長足的進步，這其中最受關注的治療方法之一為免疫檢查點阻斷治療，該領域的兩名科學家James Allison和本庶佑也于2018年榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。本文系統介紹了免疫點檢查點阻斷療法中等多個靶點分子的歷程和進展，并對該技術的發展趨勢進行了分析和展望。

【關鍵詞】：腫瘤免疫治療；免疫檢查點阻斷

【中圖分類號】R73 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2019）05--01

前言：惡性腫瘤是致死率排名第二的疾病，嚴重威脅人類健康，而隨著人類壽命延長、環境污染等因素，其發病率呈越來越高的趨勢。傳統的惡性腫瘤治療手段主要包括手術、化療和放療，隨著生物學、醫學以及相關學科的發展，目前一些新的治療手段包括免疫治療（Immunotherapy）、靶向治療、激素治療、干細胞移植和精準醫療等陸續應用于臨床。在這些新生物醫學療法中，腫瘤免疫治療受到了最廣泛的關注，并在臨床上取得了令人驚異的效果，被認為是目前最有可能根治腫瘤的治療方法【1】。因此該技術被美國《Science》雜志評為2013年度十大科學進展之首，其后該領域相關科學家也陸續榮獲諾貝爾生理學或醫學獎、拉斯克獎、中植科學獎等著名獎項。

腫瘤免疫治療的原理和類型

著名免疫學家Paul Ehrlich在上世紀初首次提出機體免疫系統可識別并殺傷腫瘤，隨之研究者于1959 年利用小鼠肉瘤排斥試驗發現了腫瘤特異性抗原的存在，并證實其可誘導機體產生免疫應答。上世紀70年代研究者正式提出免疫監視理論，即在正常人中，每天自然產生約幾十萬個癌細胞，但其免疫系統（T細胞等）可通過T細胞表面受體正確識別并殺傷這些癌細胞，因此正常人無腫瘤產生。在大量研究工作基礎上，目前該領域普遍認為正常的腫瘤免疫監視包括腫瘤抗原的釋放和呈遞、效應性T細胞的啟動和激活、T細胞向腫瘤組織的遷移和浸潤、T細胞對腫瘤細胞的識別和清除等多個環節【1】。

腫瘤免疫治療的原理就是利用不同的技術手段，重啟在腫瘤患者體內失控或失效的免疫循環和監視，從而在患者體內恢復和產生機體正常的抗腫瘤免疫應答，然后利用患者自身的免疫系統和抗腫瘤免疫反應控制與清除腫瘤，或通過向患者輸注抗體、細胞因子、免疫效應細胞等外源性的免疫效應物質，在患者體內模擬和重建針對腫瘤細胞的免疫應答進而直接清除腫瘤細胞的治療方法。根據其作用靶點和原理，腫瘤免疫治療又可分為免疫檢查點（immune checkpoint molecules）阻斷治療、細胞過繼免疫治療、癌癥疫苗、治療性抗體、廣譜免疫調節劑等治療方法或手段。在這些治療方法中，目前最受矚目的是免疫檢查點阻斷治療和細胞過繼免疫治療。

免疫檢查點阻斷治療的發展歷程和相關抗體藥物

人體的免疫功能在體內受到精密的調控，其過度活化和失活都會導致相關疾病的發生。免疫檢查點的概念由2018年諾貝爾生理學或醫學獎得主James Allison提出，其功能類似于T細胞的制動系統，通過抑制T細胞的功能而降低免疫系統對自身健康細胞的攻擊，從而預防和避免自身免疫性疾病的發生。但反過來免疫檢查點分子過度表達或活化，則抑制免疫功能導致機體不能正常清除腫瘤細胞。因此靶向這些免疫檢查點分子的抑制劑則可以增強機體的免疫功能，從而抑制腫瘤的病理發生和發展【2】。

最早應用于腫瘤治療的免疫檢查點分子是細胞毒 T 細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）。研究者1994年使用抗體阻斷小鼠中CTLA-4和其配體的結合，發現實驗小鼠的免疫反應有顯著增強；次年另一研究發現CTLA-4基因敲除小鼠會自發出現嚴重的自身免疫性疾病并迅速死亡，這兩項工作均說明CTLA-4具有免疫抑制的功能，而其后的研究進一步證明CTLA-4能夠中止激活的T細胞的反應。隨之1996年James Allison證明CTLA-4抗體可在小鼠中抑制腫瘤，這也是免疫檢查點阻斷治療的起點。但CTLA-4抗體在后期臨床試驗中表現一般，目前獲批上市的只有用于黑色素瘤治療的Ipilimumab（商品名Yervoy），期間眾多開展了臨床試驗的CTLA-4抗體如Tremelimumab等均因臨床表現欠佳而未獲批治療任何癌癥。

目前臨床上最受關注的免疫檢查點分子是程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PD-1）和其配體程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，也稱PD-L1）。在腫瘤微環境中腫瘤細胞能夠表達和釋放PD-L1，其與PD-1結合后會導致PD-1活化并招募酪氨酸磷酸酶，進而抑制T細胞的激活和相關細胞因子的生成【3】。2018年諾貝爾生理學或醫學獎的另一位得主本庶佑和華人科學家陳列平均在此領域做出了重要的貢獻。目前批準上市的PD-1抗體有默克的pembrolizumab（商品名Keytruda）和BMS的nivolumab（商品名Opdivo），即目前臨床表現廣受好評的K藥和O藥，年銷售額均

超10億美金。其中Opdivo的適應癥有黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌等，Keyruda則主要用于黑色素瘤、非小細胞肺癌和頭頸鱗狀細胞癌。我國也剛于2018年12月批準國內首個PD-1單抗，即君實開發的針對黑色素瘤的特普瑞利（商品名拓益）。其他國際藥物公司和國內公司目前也有多種PD-1抗體已進入臨床試驗。而目前上市的PD-L1抗體僅有羅氏的Atezolizumab（商品名Tecentriq），其適應癥為膀胱癌和非小細胞肺癌，年銷售額也已超過了3億美金。

此外，隨著對腫瘤免疫應答機制研究的深入了解，多種免疫檢查點分子被陸續發現，如淋巴細胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3， LAG-3）、T細胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immuno- globulin mucin-3，TIM-3）、T細胞Ig和ITIM 域 （T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）、皰疹病毒調節分子（herpesvirus entry mediator，HVEM）、殺傷性免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）、B和T淋巴細胞負性調節因子（B and T lymphocyte attenuator，BTLA）等。其中部分靶向這些免疫檢查點分子的抗體藥物已進入臨床試驗，如LAG-3抗體類有BMS的BMS986016，賽諾菲的REGN3767，諾華的LAG525，TIM-3抗體類有Tesaro的TSR-022和諾華的MBG-453，TIGIT抗體類有Genentech的MTIG7192A，VISTA抗體類有強生的JNJ-61610588，但靶向上述免疫檢查點分子的藥物目前均還未獲批上市。

免疫檢查點阻斷治療的發展趨勢

雖然目前免疫檢查點阻斷治療在臨床上已經取得了長足的進步和廣泛的矚目，但尚沒有達到根治腫瘤的目的，在今年該技術獲得諾貝爾生理學或醫學獎后，多位著名科學家如James Allison、本庶佑、陳列平等均對該領域的發展趨勢進行了預測，其中本庶佑更是描繪了2050年免疫治療可以完全治愈多種腫瘤的愿景。但達到這些目標，尚需要基礎研究和臨床研究的共同努力。總的來說，該技術的發展趨勢如下：一，新的更有效的免疫檢測點分子的不斷發現，如2018年剛發現的干擾素刺激蛋白；二，該技術和其他腫瘤治療手段的聯用，如將PD-1抗體同另一種臨床效果得到肯定的嵌合抗原受體T細胞免疫療法聯用的治療方案已進入臨床實驗，而將該技術同常規化療、精準醫療等治療手段的聯用，已被證實可以獲得更優的治療效果或更低的副作用；三，目前獲批上市的免疫檢查點阻斷治療藥物均為抗體，鑒于抗體藥物的昂貴價格，設計和篩選有效的小分子藥物是必然的發展趨勢，前文提到的干擾素刺激蛋白也是因為其已有臨床使用的小分子激動劑而備受矚目；四，結合納米載體等新的給藥手段以達到更有效的治療效果和更廣闊的適應癥是另一個方向的研究趨勢，這對于腦膠質瘤等類因為常規抗體不能穿過血腦屏障而無法治療的腫瘤來說尤為重要。

參考文獻

吳 磊，宋國梁，張澄洪。腫瘤免疫療法現狀及熱點進展【J】。江蘇科技信息2017（17）：27-30

張百紅，岳紅云。新的免疫檢查點分子在腫瘤中的研究進展【J】。癌癥進展 2017（15）：1389-1391

殷宏玲，楊衛衛，趙 紅，馮 蓉。PD - 1 / PD - L1 抑制劑在腫瘤免疫治療中的研究進展【J】。 延安大學學報（醫學版）2018（16）：90-94