傾向評分匹配法探討預后營養指數與胃癌新輔助化療后病理完全緩解的相關性

郅重陽，彭良群，張占東，李寧，劉洪興，花亞偉

（鄭州大學附屬腫瘤醫院普通外科，鄭州 450008）

預后營養指數 （prognostic nutritional index，PNI）由血清清蛋白和5倍外周血淋巴細胞計數之和得到，主要用于評價胃腸術前患者營養狀況及免疫功能，后逐步作為預測術后并發癥及生存時間的術前指標［1］。胃癌是我國發病率及死亡率均較高的惡性腫瘤，新輔助化療 （neoadjuvant chemotherapy，NAC）聯合根治術已成為主要的治療模式，而 NAC后獲得病理完全緩解 （pathologic complete response，pCR） 者3年生存率在95%以上，目前臨床缺乏影響pCR率的相關參數。本研究旨在討論PNI與胃癌NAC后獲得pCR的相關性，提供一個有效且易獲取的參數來評價NAC患者獲得pCR的可能性。

1 材料與方法

1.1 入組標準

經電子胃鏡檢查確診為胃癌；術前CT、MRI及其他相關檢查 （穿刺活檢、PET-CT等） 排除遠處轉移；未接受過其他放化療；術前2周未接受腸外營養支持；術前1周行血常規及肝功檢查，計算出PNI；未合并其他慢性消耗性疾病如其他惡性腫瘤、感染、出血、穿孔、胸腹水。

1.2 資料收集

回顧性分析2012年1月至2017年3月在鄭州大學附屬腫瘤醫院行NAC且接受胃癌根治術的患者278例，其中男性207例，女性71例，中位年齡為59（52～66） 歲。

1.3 傾向評分匹配法 （propensity score matching，PSM） 過程

本研究是回顧性分析，資料未嚴格隨機化，且臨床影響PNI的變量較多，可導致各種混雜因素分布于不同PNI患者之間。PNI以45分為界值，分為PNI正常組及低PNI組［2］。采用PSM法對2組患者1∶1匹配，匹配成功者之間只存在PNI差異，其他協變量的差異無統計學意義。

1.4 化療方案及手術

SOX方案：第1天至第14天口服替吉奧膠囊80 mg/m2，2次/d；第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，每3周為1個周期。XELOX方案：第1天至第14天口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d；第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，每3周為1個周期。根據患者化療不良反應調整劑量。距末次化療3～5周后，按照日本胃癌協會《胃癌治療指南》 （第3版） 規定行手術治療［3］。

1.5 療效評估及pCR定義

NAC每2～3個周期進行療效評價，臨床評效依據RECIST 1.1標準，分為完全緩解 （complete remission，CR） 、部分緩解 （partial remission，PR） 、疾病穩定 （stable disease，SD） 、疾病進展 （progressive disease，PD）［4］。術前臨床分期及療效評價均依據CT掃描。腫瘤分期方法采用第7版美國癌癥聯合委員會TNM分期。pCR定義為原發灶未見明確癌殘留［5］。

1.6 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，多因素分析采用二元logistic回歸。消除數據中混雜因素，采用PSM，匹配精度設置為0.1。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PSM前后2組患者基本臨床資料的比較

匹配前，2組患者在年齡 （χ2=8.144，P = 0.004） 、分化程度 （χ2=10.160，P = 0.006） 、T分期 （χ2=5.096，P = 0.024） 、腫瘤部位 （χ2=7.544，P = 0.023） 分布不均衡，差異有統計學意義。利用PSM對低PNI組和PNI正常組匹配，共得到220例患者，以上差異經匹配后分布均衡 （均P > 0.05） 。見表1。

2.2 匹配前后影響NAC后pCR率的因素

匹配前，單因素分析提示分化程度 （χ2=9.018，P = 0.003） 、T分期 （χ2=6.811，P = 0.009） 、化療周期（χ2=4.331，P = 0.037） 、PNI （χ2=7.305，P = 0.007） 、腫瘤部位 （χ2=6.856，P = 0.032） 是影響pCR率的危險因素。多因素分析提示，PNI （OR：3.026；95%CI ：1.261，7.260；P = 0.013） 、分化程度 （OR：0.470；95%CI：0.270，0.819；P = 0.008） ，腫瘤部位 （OR：0.341；95%CI：0.164，0.708；P = 0.004） 是影響pCR率的獨立危險因素。見表2。

匹配后，單因素分析提示分化程度 （χ2=3.237，P = 0.027） 、PNI （χ2=5.242，P = 0.022） 是影響pCR率的危險因素。多因素分析提示，PNI （OR：2.728；95%CI：1.130，6.587，P = 0.026） 是影響pCR率的獨立危險因素。見表3。

3 討論

NAC聯合根治性手術成為進展期胃癌的主要治療模式。全身化療可殺滅經血道轉移的微轉移灶，減輕腫瘤負荷，減少腫瘤復發及微轉移的概率，甚至達到pCR。pCR患者3年總生存率達95%，無復發生存率達90%［6］。SOX方案及XELOX方案的疾病控制率均在90%以上，pCR率約為4%，臨床獲得pCR的病例數較少。以往文獻［7-8］報道，pCR率在0～26%。本研究中pCR率 （10.79%） 較既往報道同方案高，分析原因：（1） 對于術前一般情況較差者 （感染、出血、胸腹水、其他惡性腫瘤） 、遠處轉移者予以排除，減少了腫瘤負荷、轉移及微轉移的機會； （2） pCR患者較少，病例選擇可能存在傾向及偏倚，且放寬了排除指證。文獻［9］報道腫瘤分化程度是影響輔助化療預后的危險因素，可能與腫瘤對藥物敏感程度或者侵襲性有關。本研究中匹配前后單因素分析結果顯示腫瘤分化程度與pCR率有關，匹配后數據納入多因素分析，未得出陽性結果，可能為匹配后pCR樣本量小以及本身研究的局限性，而不能單純認為分化程度與pCR率無關，未來還需多樣本臨床研究來證實。

表1 匹配前后2組患者基本臨床資料的比較Tab.1 The baseline characteristics of patients between two groups before and after matched

文獻［10-11］報道低PNI的胃癌NAC患者生存時間短，術后并發癥高，是導致死亡的獨立危險因素，但未分析具體原因。本研究中，匹配前后多因素分析均得出PNI是影響胃癌NAC后pCR率的獨立危險因素，可能原因：（1） 低PNI可導致化療藥物運輸障礙，組織水腫可導致化療藥物分布異常，本研究應用口服藥物 （替吉奧及卡培他賓） ，以氟尿嘧啶前體物質攝入人體，在藥物酶作用下轉化為氟尿嘧啶，低PNI導致細胞代謝功能差，前體物質轉化障礙，從而減弱化療藥物作用； （2） PNI反映機體免疫功能，可能與術后全身炎癥反應及腫瘤細胞免疫逃逸有關，而腫瘤細胞的生長也許更依賴于炎癥微環境［12-13］； （3）PNI可反映機體營養狀況，對NAC出現的不良反應（骨髓抑制、化療相關性嘔吐等） 耐受性較高，增加依從性。化療的有效性可能是PNI影響患者預后的一個重要因素，未來需要更多臨床試驗來分析PNI和預后的關系。

PNI由白蛋白及外周血淋巴細胞計數得到，完全可用來反映機體營養狀況、免疫功能。CRUMLE等［14］認為白蛋白可維持血漿膠體滲透壓、減輕機體的炎癥反應、維持血管內皮完整性以及保護各個臟器，能較為全面反映機體的營養狀況。KANG等［15］認為胃癌術后低蛋白造成吻合口水腫，出現吻合口漏、腹腔積液及感染等并發癥增加，導致免疫力下降，機體識別及殺死腫瘤細胞功能低下，進而造成轉移或復發。有文獻［16］報道術前或化療前給予營養支持 （腸內或腸外） ，可減少術后并發癥或化療導致的不良反應發生率，生存時間較對照組長。

表2 匹配前影響pCR率的危險因素Tab.2 The risk factor associated the pCR rate before matched

本研究是回顧性分析，利用PSM可能達到前瞻性研究數據的準確性，但對于低PNI組患者并未采取干預措施 （腸內或腸外營養、免疫制劑等）。提高PNI能否提高pCR率，未來還需更多循證醫學證據支持；若出現感染、出血、穿孔、胸腹水、遠處轉移等，不應采用PNI來判斷患者營養狀況及化療效果。

綜上所述，大多胃癌患者存在營養不良及免疫力低下，低PNI是影響NAC后獲得pCR的獨立危險因素。因此，術前或者化療前應計算PNI，對于低PNI者可給予適當干預 （腸內或腸外營養、免疫制劑） 提高PNI，從而提高pCR率。

表3 匹配后影響pCR率的危險因素Tab.3 The risk factor associated the pCR rate after matched