肝移植術(shù)中入肝血流量對(duì)術(shù)后早期移植物功能不全的臨床意義

郭瑞，李曉航，李峰，劉青鵬，逯憲良，王博文，孟一曼，楊蕾，張佳林

（1. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科暨器官移植科，沈陽(yáng) 110001；2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，遼寧省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科，沈陽(yáng) 110042）

同種異體肝移植是目前治療終末期肝病的唯一有效方法。早期移植物功能不全 （early allograft dysfunction，EAD） 是肝移植術(shù)后早期的主要并發(fā)癥之一，對(duì)移植肝的存活造成一定影響［1］。在影響預(yù)后的因素中，術(shù)中入肝血流量與全肝移植術(shù)后EAD的相關(guān)性并不十分明確。本研究對(duì)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科2006年1月至2016年10月肝移植受體的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討術(shù)中入肝血流量與EAD的相關(guān)性，為評(píng)估肝移植術(shù)后能否發(fā)生EAD提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月至2016年10月間中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科治療的肝移植供受體的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：行同種異體肝移植術(shù)且研究資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 術(shù)中或術(shù)后早期因多種原因受體死亡； （2） 多臟器聯(lián)合移植； （3） 再次行肝移植；（4） 術(shù)后早期肝動(dòng)脈或門(mén)靜脈血栓形成，門(mén)靜脈狹窄； （5） 研究資料不完整，無(wú)入肝血流量數(shù)據(jù)。最終共有138例受體資料納入研究。

術(shù)后EAD診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］： （1） 術(shù)后7 d內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （alanine aminotransferase，ALT） 或天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （aspartate aminotransferase，AST） >2 000 U/L；（2） 術(shù)后第7天總膽紅素 （total bilirubin，TBIL） ≥171 μ mol/L； （3） 術(shù)后第7天國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 （international standardized ratio，INR） ≥1.6；以上3項(xiàng)中有1項(xiàng)或以上情況符合條件者即可診斷為EAD。原發(fā)性移植物功能喪失診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：術(shù)后7 d內(nèi)因?yàn)橐浦参锕δ軉适?dǎo)致受者死亡或再次肝移植。

1.2 肝移植手術(shù)方式及免疫抑制方案

采用改良的腹腔聯(lián)合快速供肝切取法獲取供者肝臟。均采用改良背馱式肝移植術(shù)式。術(shù)中主要使用甲強(qiáng)龍 （1.0 g） 和巴利昔單抗 （20 mg） 進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療。術(shù)后均采用以他克莫司或環(huán)孢素A+霉酚酸酯或西羅莫司+激素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案［4］。

1.3 觀察指標(biāo)

回顧性分析供體因素 （供肝脂肪肝、熱缺血時(shí)間和冷缺血時(shí)間），受體因素［年齡、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)病 （良性、惡性）、手術(shù)、吸煙、病史 （慢性腎病、心臟病、肝性腦病、糖尿病、高血壓病、脂肪肝病、消化道出血病），術(shù)前Child分級(jí)、MELD評(píng)分，術(shù)前血氨、ALT、TBIL、血小板］和手術(shù)相關(guān)因素 （術(shù)中出血量、輸血量、尿量，手術(shù)時(shí)間，無(wú)肝期時(shí)間，中心靜脈壓，肝動(dòng)脈主干和門(mén)靜脈血流量的平均值、最小值和最大值）。使用超聲血流儀在關(guān)腹前對(duì)重建的肝動(dòng)脈主干和門(mén)靜脈進(jìn)行血流量測(cè)定，記錄其平均值、最小值與最大值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)有顯著性差異 （P < 0.05） 的單因素指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

138例受體中術(shù)后發(fā)生EAD20例 （EAD組），未發(fā)生EAD118例 （非EAD組），EAD發(fā)生率14.49%。138例受體中未發(fā)生移植物功能喪失。

2.1 EAD組與非EAD組術(shù)中入肝血流量比較

結(jié)果顯示，2組術(shù)中門(mén)靜脈最大血流量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P < 0.05），其他入肝血流量指標(biāo)2組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P > 0.05），見(jiàn)表1。

2.2 肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的單因素分析

表1 EAD組與非EAD組術(shù)中入肝血流量比較 （mL/min）Tab.1 Intraoperative liver blood flow rates in the EAD group and non-EAD group （mL/min）

對(duì)術(shù)后EAD的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果顯示，2組間受體原發(fā)疾病 （良性或惡性），肝性腦病病史 （是或否），術(shù)前Child分級(jí)、MELD評(píng)分、PLT水平、TBIL水平，術(shù)中的輸血量 （門(mén)靜脈最大血流量1 600 mL/min作為臨界值） 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 肝移植術(shù)后發(fā)生EAD多因素分析

將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)中門(mén)靜脈最大血流量（<1 600 mL/min） 是受體術(shù)后發(fā)生EAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （OR=9.122，P = 0.001），見(jiàn)表3。

3 討論

EAD是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，許多影響EAD的因素已有相關(guān)報(bào)道［5-11］。本研究結(jié)果顯示，EAD組與非EAD組術(shù)中門(mén)靜脈最大血流量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P < 0.05），多因素logistic回歸分析中表明，術(shù)中門(mén)靜脈最大血流量 （<1 600 mL/min） 為肝移植術(shù)后EAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 術(shù)后EAD危險(xiǎn)因素的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of risk factors for EAD after liver transplantation

肝移植術(shù)后發(fā)生EAD可能與術(shù)中通血后門(mén)靜脈血流低灌注有關(guān)。研究［5］表明，門(mén)靜脈低灌注的發(fā)生可能與靜脈側(cè)支循環(huán)的建立有關(guān)。SAINZ-BARRIGA等［6］研究表明，在活體肝移植中，門(mén)靜脈血流速度 （100 g肝組織） 低于180 mL/min將降低術(shù)后生存率，這可能與門(mén)靜脈沒(méi)有得到充足的灌注有關(guān)。另外，較低的門(mén)靜脈血流量可能與門(mén)靜脈吻合口狹窄和門(mén)靜脈血栓形成之間存在一定的關(guān)系，進(jìn)而影響肝臟功能。另外，移植術(shù)后EAD也與門(mén)靜脈過(guò)度灌注有關(guān)，尤其是在活體肝移植中。CHAN等［5］研究表明活體肝移植術(shù)中門(mén)靜脈血流量在通血后顯著增加。通血后門(mén)靜脈血流量增加的幅度越大，術(shù)后TBIL水平升高幅度越高，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，肝功能恢復(fù)延遲［7］。

PRATSCHKE等［8］研究表明術(shù)中肝動(dòng)脈血流量低于100 mL/min是造成肝移植術(shù)后原發(fā)性移植物功能喪失的危險(xiǎn)因素。血流量降低可能與血管狹窄和手術(shù)相關(guān)因素有關(guān)。本研究中，2組術(shù)中肝動(dòng)脈血流量的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P > 0.05），術(shù)中肝動(dòng)脈血流量是否可以預(yù)測(cè)術(shù)后移植物存活還需要進(jìn)一步的研究。移植前受體較低的血小板水平是術(shù)后EAD的影響因素［9-11］。本研究中EAD組術(shù)前血小板水平明顯低于非EAD組。雖然移植術(shù)后血小板下降的具體機(jī)制仍未明確，但許多導(dǎo)致血小板減少的因素已經(jīng)得到證實(shí)，包括受體術(shù)前血小板低水平［12］、術(shù)中血小板大量消耗等。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［13］證明，小鼠肝切除術(shù)后通過(guò)門(mén)靜脈灌注血小板可以刺激肝臟再生。MARUYAMA等［14］研究證明，灌注血小板可以改善慢性肝病和肝硬化患者的肝臟功能。因此可以推測(cè)，較低的血小板水平可能會(huì)引起肝臟功能不全，從而造成EAD發(fā)生。

表3 肝移植術(shù)后EAD發(fā)生的logistic多因素回歸分析Tab.3 Logistic multivariate analysis of risk factors for EAD after liver transplantation

術(shù)前較高的MELD評(píng)分是術(shù)后EAD的危險(xiǎn)因素［2，15］，術(shù)前較高TBIL導(dǎo)致的MELD評(píng)分增高可能會(huì)使術(shù)后TBIL高水平持續(xù)到術(shù)后第7天。術(shù)前較高的血肌酐水平也會(huì)使術(shù)后第7天TBIL保持在較高的水平［14］。本研究術(shù)前TBIL水平較高，是EAD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果［16］一致。

術(shù)前受體發(fā)生肝性腦病是移植術(shù)后發(fā)生EAD的潛在危險(xiǎn)因素。終末期肝病合并肝性腦病常提示患者存在嚴(yán)重的肝功能衰竭，造成多個(gè)系統(tǒng)的損害［17］，常常提示預(yù)后不良。多系統(tǒng)的損害最終可能會(huì)對(duì)移植肝產(chǎn)生不良影響，從而造成肝臟功能損害。有研究［18］表明供體的體質(zhì)量指數(shù)是移植術(shù)后發(fā)生EAD的危險(xiǎn)因素。較高的體質(zhì)量指數(shù)可能會(huì)導(dǎo)致移植物的脂肪變性，進(jìn)而影響術(shù)后EAD的發(fā)生，給術(shù)后生存率和死亡率帶來(lái)較高的風(fēng)險(xiǎn)［19］；并且更易發(fā)生代謝綜合征，引起動(dòng)脈硬化和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害［20］，可能會(huì)對(duì)移植后移植物的功能造成影響。本研究2組體質(zhì)量指數(shù)比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)論還有待進(jìn)一步研究證明。

目前對(duì)于脂肪肝供肝肝移植尚沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)。HALON等［21］研究認(rèn)為，重度脂肪肝供肝會(huì)使術(shù)后移植物無(wú)功能比例大大增加，不宜作為供肝。而中度脂肪肝供肝爭(zhēng)議較大，脂肪肝供肝對(duì)熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間及缺血再灌注損傷更敏感，耐受度更低［22］。并且脂肪肝肝細(xì)胞再生能力較正常肝細(xì)胞差［23］，因此，脂肪肝供肝移植后容易發(fā)生EAD或移植物功能喪失。本研究納入的供肝均為非重度脂肪肝，2組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。供體ALT>80 U/L是影響肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的危險(xiǎn)因素［24］。有研究［25］供體ALT超出正常值上限4倍時(shí)器官將被丟棄使用。過(guò)高的ALT水平反映肝臟缺氧、低灌注等損傷，甚至引起肝細(xì)胞壞死，從而導(dǎo)致EAD發(fā)生。另有研究［18，26］報(bào)道供肝冷缺血時(shí)間也是影響肝移植術(shù)后EAD的危險(xiǎn)因素。肝臟的缺血再灌注損傷被認(rèn)為是肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的主要機(jī)制之一，且與冷缺血時(shí)間具有一定的關(guān)系。EAD發(fā)生與較長(zhǎng)冷缺血時(shí)間有關(guān)，盡可能縮短冷缺血時(shí)間可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［27-28］。

綜上所述，本研究認(rèn)為肝移植術(shù)中門(mén)靜脈最大血流量 （<1 600 mL/min） 是肝移植術(shù)后EAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以作為評(píng)估移植術(shù)后EAD的參考指標(biāo)。本研究為臨床預(yù)測(cè)EAD提供了依據(jù)，進(jìn)而為改善肝移植患者的預(yù)后提供參考。