人參皂苷Rg3聯(lián)合125I粒子植入對中晚期前列腺癌的療效及對患者血清TGF和VEGF的影響

畢緩，曾宇，付水，付成，陳昂，單廣夷，王一丁，王喆

前列腺癌是一種在歐美國家較為常見的男性惡性腫瘤，發(fā)病率與患者年齡呈現(xiàn)一定程度的正相關(guān)，其在我國的發(fā)病率相對較低，但近幾年呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢，且多為中晚期[1]。對于其發(fā)病機制，目前臨床上尚未有權(quán)威性解釋，有研究顯示，其可能具有一定的家族傾向性，與體內(nèi)雄激素和雌激素的調(diào)控紊亂具有相關(guān)性，而引起前列腺生長發(fā)展的主要是雄性激素，故臨床上有通過阻斷雄激素以延長患者生命[2]。另外，臨床上通常還使用近距離外放療、內(nèi)分泌治療以及手術(shù)治療等多種方式對前列腺癌進(jìn)行治療。其中外放療法可以對患者的局部癥狀進(jìn)行明顯的控制，但是伴隨著諸多不良反應(yīng)，對其臨床使用具有一定的限制；內(nèi)分泌治療臨床效果較好，但是2～3年后可向非激素依賴性前列腺癌進(jìn)行轉(zhuǎn)變，增加治療難度[3]。近年隨著人們對前列腺癌研究的不斷深入，外加B型超聲引導(dǎo)下會陰部模板植入技術(shù)以及計算機治療系統(tǒng)的成熟，對前列腺癌進(jìn)行放射性粒子組織間植入治療被逐漸應(yīng)用于臨床, 其具有創(chuàng)傷小、放射粒子劑量分布均勻、耐受性好，同時還可以更好地保持患者的性功能和排尿功能[4]。人參皂苷Rg3是一種從人參中提取出來的具有較好抗腫瘤活性的單體，可用于腸癌、肺癌以及胰腺癌，效果顯著[5]。故本文探討人參皂苷Rg3聯(lián)合125I粒子植入對中晚期前列腺癌的療效及對患者血清轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的影響，為其臨床治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇遼寧省腫瘤醫(yī)院2016年3月—2018年3月收治的中晚期前列腺癌患者108例作為究對象，入選患者均符合我國衛(wèi)生部于2011年制定的前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，對所有患者進(jìn)行直腸指診，檢測前列腺特異性抗原(PSA)、胸片、同位素掃描及盆腔CT或MR檢查，經(jīng)行前列腺病理確診。按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各54例。對照組平均年齡(70.35±3.69)歲；格林森評分(Gleason score,GS)評分：≤6分10例，7分30例，≥8分14例；血清PSA<20 ng/ml 9例，20～40 ng/ml 30例，>40 ng/ml 15例；按前列腺TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]分期：T2期26例，T2期以上28例。觀察組平均年齡(70.62±3.52)歲；GS評分：≤6分9例，7分29例，≥8分16例；血清PSA<20 ng/ml 8例，20～40 ng/ml 29例，>40 ng/ml 17例；前列腺TNM分期：T2期25例，T2期以上29例。2組患者在年齡、GS評分、血清PSA水平等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。 此研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬同意并積極配合本次研究，簽署知情協(xié)議書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷分期標(biāo)準(zhǔn)者；(2)首次確診，且之前未進(jìn)行其他形式的前列腺癌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有心、肝、腎等臟器功能障礙者；(2)對本研究所用藥物過敏者；(3)合并有其他組織器官腫瘤者；(4)存在語言溝通以及精神障礙者；(5)依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 (1)對照組：患者給予人參皂苷Rg3治療，飯前空腹服用參一膠囊(吉林亞泰制藥股份有限公司生產(chǎn))，2粒/次，2次/d，亮丙瑞林(日本Takeda Pharmaceutical Company Limited,Osaka Plant)注射治療，1次/28 d，聯(lián)合卡魯胺膠囊(山西振東制藥股份有限公司生產(chǎn))口服治療，1 d/次，治療周期為1個月，服用2個療程。(2)觀察組：患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合125I粒子植入治療[8]，結(jié)合前列腺的磁共振、CT掃描，采用三維計劃系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)前預(yù)計劃，對術(shù)前清潔灌腸、術(shù)前3d服用抗生素，125I粒子數(shù)量以及腫瘤靶區(qū)劑量進(jìn)行初步確定。對患者麻醉，取截石位，氣囊注水20 ml，留置Folery導(dǎo)尿管。將手術(shù)臺與前列腺穿刺固定器進(jìn)行連接，固定直腸超聲探頭、模板以及步進(jìn)器，B型超聲對前列腺尖部與基底層間隔5 mm層的橫斷面圖像進(jìn)行采集，通過計算機系統(tǒng)構(gòu)建前列腺癌三維形態(tài)，并將直腸周圍以及尿道周圍的劑量進(jìn)行手工調(diào)整控制，植入套管針經(jīng)過會陰部以及模板陰道系統(tǒng)穿刺進(jìn)入前列腺，通過超聲橫、縱斷面的觀察，將植入針精確刺入，并將125I粒子通過植入槍推入至針尖部位，在植入針后退的同時，縱向釋放粒子，其他針位粒子釋放方法同上，治療劑量在130～14 Gy之間。術(shù)后3 d左右，復(fù)查前列腺CT，了解125I粒子分布情況，評估劑量分布均勻性，驗證術(shù)后治療效果。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血清TGF-α、TGF-β1和VEGF水平測定：所有患者均于治療前、治療后抽取5 ml的空腹外周血，3 000 r/min的條件下離心30min，取上清液并與-80℃條件下保存待測。采用ELISA法(酶聯(lián)免疫吸附檢測法)對患者的血清VEGF、TGF-α及TGF-β1水平進(jìn)行測定，其中TGF-1α、TGF-β1試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司，VEGF試劑盒購于北京愛迪博生物科技有限公司，操作方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。(2)前列腺特異性抗原(PSA)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)水平測定：采用全自動血細(xì)胞檢測儀(HF-3800型，濟南正榮醫(yī)療器械有限公司)進(jìn)行測定。(3)前列腺癥狀評分(IPSS)、最大尿流率(Qmax)、前列腺體積(PV)測定：所有患者均于治療前、治療后1個月采用尿流率測定儀對Qmax、PV進(jìn)行測定，IPSS評分參考由美國泌尿?qū)W會(AUA)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。(4)記錄并統(tǒng)計并發(fā)癥：直腸并發(fā)癥參考RTOG中的推薦標(biāo)準(zhǔn)[9]，其中腸瘺、腸梗阻，需要輸血為Ⅳ級；潰爛為Ⅲ級；間斷直腸出血為Ⅱ級；里急后重，黏液便為I級。(5)尿道并發(fā)癥參考美國近距離治療協(xié)會中的推薦標(biāo)準(zhǔn)[10]，其中致死并發(fā)癥為Ⅴ級；尿道梗阻需要住院為Ⅳ級；嚴(yán)重的灼燒感，肉眼血尿，或尿頻7～10次/晚為Ⅲ級；中度的灼燒感，肉眼血尿，或尿頻4～6次/晚為Ⅱ級；輕中度尿頻，2～3次/晚為Ⅰ級；無癥狀為0級。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后每月對患者的血清PSA進(jìn)行檢查，無 PSA進(jìn)展至少連續(xù)3次PSA水平無升高，每3個月對患者做一次前列腺X片、同位素掃描以及B超檢查。當(dāng)血清PSA不超過0.2 ng/ml，為完全緩解(CR)；PSA不超過1 ng/ml，為部分緩解(PR)；PSA不超過4 ng/ml，無新增病灶，為病情穩(wěn)定(SD)；PSA不低于4 ng/ml，出現(xiàn)新病灶或者連續(xù)3次檢查PSA水平升高，為病情惡化(PD)。治療有效率=(PR+CR+SD)/總例數(shù)×100%[11]。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療效果比較 觀察組患者的治療有效率為77.78%，明顯高于對照組的50.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.2 2組患者治療前后PSA、 PV、Qmax及IPSS水平比較化 與治療前相比，2組患者治療后的PSA、 PV、以及IPSS水平均明顯降低，Qmax明顯升高(P<0.01)，且觀察組患者上述指標(biāo)改善優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組患者治療前后血清TGF-α、TGF-β1和VEGF水平比較 與治療前相比，2組患者治療后的血清TGF-α、TGF-β1和VEGF水平均明顯降低(P<0.05，P<0.01)，且觀察組患者上述指標(biāo)改善優(yōu)于對照組(P<0.01),見表3。

2.4 2組患者治療前后WBC、 PLT水平比較 2組患者治療前后的WBC、PLT水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

表2 2組患者治療前后PSA、 PV、Qmax及IPSS水平變化

表3 2 組患者治療前后血清TGF-α、TGF-β1和VEGF水平變

表5 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

表4 2組患者治療前后WBC、PLT水平變化

2.5 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者術(shù)后直腸并發(fā)癥發(fā)生率和尿道并發(fā)癥發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.01)，見表5。

3 討 論

前列腺癌是臨床泌尿外科較為常見的惡性腫瘤，且很多發(fā)現(xiàn)時已進(jìn)展為中晚期，難以進(jìn)行根治性治療，且近些年，隨著我國人們飲食結(jié)構(gòu)改變以及生活水平的提高，中晚期前列腺癌的病發(fā)率逐年升高。Hodge和Huggins等于1941年發(fā)現(xiàn)雌激素和手術(shù)去勢可以對轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展具有一定的緩解作用，并證實了雄激素對于前列腺增長的作用，至此以阻斷雄激素為主的中晚期前列腺癌成為其主要臨床療法，取得一定的效果，但是長期治療，術(shù)后并發(fā)癥和不良反應(yīng)較多，對患者術(shù)后生活質(zhì)量以及生存期的改善情況相對較差[12]。研究顯示，在前列腺癌的發(fā)生過程中，有多種調(diào)節(jié)因子和血管生長因子參與其中，其中TGF和VEGF是目前研究最多的[13-14]。TGF中TGF-α和和TGF-β是對機體免疫功能調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、血管生成以及增殖分化起著重要的作用，TGF-β1主要存在于癌變或正常的組織細(xì)胞內(nèi)，同時在利多速尿(希伯胺)的分化和增殖過程中起著雙重功效。在前列腺癌早期，由于相關(guān)細(xì)胞表達(dá)TGF-β1的信號通路受阻，TGF-β1的生長抑制限制解除，前列腺癌細(xì)胞迅速增殖分化；在前列腺癌的中晚期階段，TGF-β1對血管的生成具有促進(jìn)作用，加快了細(xì)胞外糖蛋白基質(zhì)和細(xì)胞黏附蛋白的積聚，通過合成細(xì)胞外基質(zhì)和免疫細(xì)胞生成抑制來促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[15]。而TGF-α主要通過與相應(yīng)的受體相結(jié)合，對酪氨酸激酶進(jìn)行激活，在腫瘤啟動基因轉(zhuǎn)化、癌基因逆轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞中表達(dá)，對DNA的合成與分化具有一定的刺激效果，引起細(xì)胞癌變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。VEGF是一種在惡性腫瘤組織中高表達(dá)的促血管形成物，可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的受體進(jìn)行特異性結(jié)合而發(fā)揮相關(guān)功能，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、游走和分裂，在腫瘤新生毛細(xì)血管形成的重要確定性因素[16]。而其中VEGF的高水平表達(dá)也為腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長提供了條件，前列腺癌組織細(xì)胞中的VEGF水平明顯要高于正常前列腺組織，可作為其生物學(xué)行為預(yù)測的標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，對照組患者治療后的血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平均得到一定的改善，這可能是由于人參皂苷Rg3是一種從人參中提取的四環(huán)三萜皂苷，生物活性較高，對前列腺癌細(xì)胞的新生血管生成進(jìn)行有效阻斷，降低腫瘤細(xì)胞中VEGF表達(dá)量，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞的侵襲、浸潤以及生長進(jìn)行有效阻斷，對前列腺癌的治療具有一定的效果[17]。隨著精準(zhǔn)定位系統(tǒng)和計算機三維治療計劃系統(tǒng)的不斷成熟，125I粒子植入治療前列腺癌可以精準(zhǔn)定位，對前列腺局部靶向體積進(jìn)行區(qū)別性粒子釋放，靶向癌變組織劑量相對較高，且對周圍正常組織的損傷相對較小；首先通過超聲以及計劃系統(tǒng)對腫瘤形狀和大小進(jìn)行分析，進(jìn)行有計劃的腫瘤靶向三維適形內(nèi)治療；另外會陰穿刺，創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)較快，治療時間較短，有效改善術(shù)后會陰尿道不適、排尿困難、腸道潰瘍等尿道和腸道不良反應(yīng)[18]。

綜上所述，人參皂苷Rg3聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期前列腺癌，可以明顯降低血清TGF和VEGF水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，增強治療效果，值得臨床推廣使用。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明：

畢緩：執(zhí)筆，整理資料，分析資料；曾宇、付成：修改總指導(dǎo)；付水：收集整理資料，參考書籍查找；陳昂、單廣夷：收集整理資料，分析數(shù)據(jù)，圖表設(shè)計；王一丁、王喆：收集資料