影像組學在胰腺腫瘤病變影像學評估中的研究進展

楊采薇， 蔣涵羽， 劉曦嬌， 宋彬

人工智能(Artificial Intelligence，AI)是指研究開發用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術及應用系統的一門信息科學[1,2]。人工智能在醫學影像中的運用主要是基于影像大數據的挖掘、提取、搜索和運用的圖像識別及深度學習，提供對人類日常工作不可視的模式挖掘，影像組學(radiomics)是此類工作模式的代表。

影像組學簡介及其優勢

影像組學一詞最早由美國學者Gillies于2010年首次提出[3]，用于描述從影像圖像中提取定量特征，并于2012年由荷蘭學者Lambin進一步完善影像組學的概念[4]，即“從放射圖像中高通量提取影像特征并創建高維數據集”。影像組學通過結合影像圖像識別、提取、量化及處理高通量提取出的影像特征及表型[5]。

影像組學在醫學影像中運用廣泛，其在中樞神經系統、乳腺、肺、肝、腎、胰腺、胃部、結腸、血液系統及前列腺等部位的腫瘤均有一定的研究，在肝纖維化、肺纖維化、心血管疾病以及中樞神經系統癡呆等病變的領域也有所涉獵。影像組學在醫學影像應用最成熟的領域為腫瘤影像，其在腫瘤檢出、定性診斷、自動結構化報告、腫瘤提取、腫瘤放療靶器官勾畫等方面已經有較多的科研試驗和臨床研究[6]，已廣泛應用于肺結節和肺癌篩查、乳腺癌篩查以及前列腺癌影像診斷等臨床診療工作中[7]。

然而，目前影像組學的產生基本機制和生物基礎還有待驗證。腫瘤微環境，包括瘤周的纖維化狀態，增殖、代謝、缺氧狀態以及組織或腫瘤的血管生成等與影像組學的關系仍處于亟待研究的狀態。盡管腫瘤的成分和生物學行為復雜，腫瘤在細胞和分子水平上可見的改變與影像學信號難以直接關聯，但這些因素可能導致病變呈現出肉眼難以直接觀察的圖像變化，從而促成影像組學的存在。無論腫瘤的物理學、形態學和生物學性質如何，影像組學在評估病變和組織方面與現有的其它技術相比具有根本優勢，這些優點包括：①影像組學可以提供有關腫瘤行為和反應在時間演變和空間演變上的具體信息；②與活檢或實驗室檢查所需的樣本消耗相比，影像組學的樣本具有永久保存性；③與活檢組織的病變異質性抽樣誤差相比，影像組學能夠直觀地觀察病變的總體特征和潛在地觀察病變器官及毗鄰器官的背景特征；④無創性成像而非組織活檢的相對安全性。因此，影像組學技術有可能應用于早期檢測、治療監測、預后預測和生物標記物的發現[8]。

對于胰腺腫瘤來說，目前的整體治療效果欠佳，并且胰腺腫瘤復雜多樣，發生發展的分子機制也尚不明確，缺乏早期診斷及鑒別診斷方法。胰腺癌起病隱匿，惡性程度高，早期發現困難，導致多數患者在初診時已無手術機會[9]；胰腺囊性腫瘤種類繁多，性質不一，術前難以準確區分良惡性，導致部分患者接受影響預后的不恰當的治療方案；胰腺神經內分泌腫瘤異質性強，臨床表現多樣，容易誤診誤治。胰腺腫瘤診治水平的提高仍有賴于對其發生發展機制的深入了解以及診斷與治療方法的進步[10]。

目前影像組學在胰腺腫瘤方面的研究主要關注于胰腺常見腫瘤的診斷與鑒別診斷、生物學行為評價及分層分級、惡性度評價及預后預測、治療反應與療效評估等方面。

影像組學在胰腺腫瘤影像學中的研究現狀

1.胰腺腫瘤的診斷及生物學行為評價

現有影像組學在胰腺腫瘤研究的診斷方面側重于胰腺神經內分泌瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，PNENs)的分級診斷及鑒別診斷，以及胰腺漿液性囊腺癌的鑒別診斷及治療方案選擇，為傳統影像學在診斷胰腺腫瘤時遇到的難題提供新的解決思路和方案；對于交界性腫瘤生物學評價的研究為其個體化、精準化的臨床診療方案提供了診斷效能更高的術前預測手段，能夠更好地管控腫瘤的生物學進展。

胰腺神經內分泌瘤的診斷、鑒別診斷及分級:PNENs占所有胰腺腫瘤的2%～10%，PNENs起源于多能干細胞并表現出內分泌癥狀[11]。近十年來PNENs的發病率有升高趨勢[12]。2010年WHO指南依據Ki-67指數及核分裂數將PNENs分為G1、G2、G3這3個等級[13]。歐洲神經內分泌瘤協會指出，PNENs的分級評估與其生物學行為、預后預測及治療方式的選擇密切相關[14]。

PNENs典型影像表現為邊緣清楚的富血供實性腫瘤，在增強掃描動脈期明顯強化，CT值高于周圍正常胰腺組織，并且不伴導管擴張及血管套征象[15,16]。然而近期研究報道，高達41.5%的PNENs為乏血供腫瘤，特別是G2及G3級別的腫瘤[17,18]，乏血供腫瘤影像學表現不典型，與胰腺癌鑒別診斷困難。Li等[19]利用CT紋理分析特別是參數直方分布圖鑒別不典型的乏血供PNENs與胰腺導管腺癌，發現了偏度(skewness)、均數(mean)、百分位數(median)等有價值的紋理參數。此外，胰腺神經內分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinoma，PNEC)與胰腺導管腺癌在CT上常常難以鑒別。近期有研究證實動脈期PNEC相對于胰腺導管腺癌通常表現為較低熵(entropy)和較高均勻度(uniformity)(P<0.05)。此研究證實傳統征象中動脈期及門脈期的增強程度鑒別診斷兩者的效能最高，其受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.98和0.99，但熵和均勻度的鑒別診斷效能(AUC：0.71～0.72)也達到了可接受程度[20]。相關研究則證實了CT傳統征象及定量組學分析可鑒別PNENs與胰腺轉移性腎細胞癌[21]，傳統征象如腫瘤鈣化、孤立腫塊及主胰管擴張等是PNENs的特異性征象，但其敏感度欠缺，而紋理參數中的熵在保證一定總體準確度的基礎上提高了敏感度(sensitivity，SEN)，其AUC為0.77±0.06，SEN為71.4%，特異度(specificity，SPE)為79.1%。而對于富血供PNENs與胰腺內副脾的鑒別， Lin等[22]認為胰腺內副脾常表現為動脈期不均質強化及門脈期與脾臟一致的強化(強化程度均強于富血供PNENs)，而紋理特征中的熵及均勻度在中標準差值(1.5)及高標準差值(2.5)中對于鑒別富血供PNENs與胰腺內副脾均有統計學意義(P<0.01)，且其診斷效能高于傳統征象，均勻度在中標準差值(1.5)及高標準差值(2.5)中的鑒別診斷效能：AUC為 0.82～0.89，SEN為85.0%～95.0%，SPE為75.0%～83.3%。PNENs的鑒別診斷雖然得到了一些有意義的結果，如熵及均勻度等代表腫瘤異質性的紋理參數，但還需要進一步的研究結果驗證其結果的可靠性及真實性。

雖然已有許多研究證實CT、MRI及PET對于術前診斷PNENs及其分級有一定價值，但上述無創性影像檢查方法對其早期診斷、鑒別及分級的準確度仍有待提高[23]。D’Onofrio等[24]對100例PNENs患者的術前增強CT圖像進行回顧性分析，發現CT紋理分析中的峰度(Kurtosis)在G1、G2、G3級腫瘤中差異有統計學意義(G1 vs G2，P=0.0063；G2 vs G3，P=0.0004；G1vs G3，P<0.0001)，而熵在G1與G3(P=0.0013)、G2與G3級別PNENs(P=0.0084)中差異也有統計學意義。峰度和熵對于各級別PNENs的診斷效能也有價值，峰度診斷G3級別PNENs的AUC達0.924，SEN、SPE分別為82%、85%；熵診斷G3級別PNENs的AUC達0.732，SEN、SPE分別為82%、64%。Choi等[25]進行了類似研究，結果顯示對于G2及G3級別PNENs的預測，CT紋理分析的診斷效能高于傳統CT征象(AUC分別為0.744和0.738)，但兩者差異無統計學意義；并且對這兩個級別PNENs的預測，CT紋理分析得到了有意義的參數——較低的球狀性(sphericity)、較高的偏度及較低的峰度，級別越高的PNENs，其囊變、鈣化、壞死的程度及范圍增加，其異質性也相對增高。Canellas等[26]研究認為CT紋理參數中熵與腫瘤分級相關，較高熵在中-高級別PNENs中的比值比(odd ratio，OR)是低級別PNENs的3.7倍(P= 0.008)，且熵高于4.65的PNENs患者的無病生存期與熵低于4.65的PNENs患者相比差異有統計學意義。基于MRI的紋理分析對于PNENs的分級有一定意義[23]，基于T2WI序列的MRI紋理參數有逆差矩(inverse difference moment)、能量(energy)、相關(correlation)和熵差(differenceEntropy)，基于DWI的MRI紋理參數有相關、對比度(contrast)、逆差矩、最大灰度(maxintensity)和熵差，該6種紋理參數的AUC在0.703～0.989之間。但以上研究均為回顧性研究，樣本量較小，且有圖像掃描技術參數不統一、手動勾畫興趣區(region of interest，ROI)造成的觀察者間差異等問題存在，導致其研究的準確度及模型泛化能力受影響。

胰腺漿液性囊腺瘤的鑒別診斷及治療方案選擇:隨著多種診斷手段的不斷發展，近二十年來胰腺囊性瘤的檢出率不斷提高[27]，但是由于傳統影像學檢查在術前對胰腺囊性瘤的生物學行為、侵襲性以及演進方面僅能提供有限的信息，導致對胰腺囊性瘤的手術管理方式往往過于激進[28]。目前研究發現，胰腺囊性瘤主要分為四種亞型：漿液性囊性瘤(serous cystic neoplasms，SCNs)、導管內乳頭狀粘液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMNs)、粘液性囊性瘤(mucinous cystic neoplasms，MCNs)以及實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary neoplasms，SPNs)。其中SCNs是一類較為良性和惰性的分型，生長緩慢并且惡性進展的風險較低[29,30]。Wei等[31]利用基于計算機輔助支持系統(computer-aided diagnosis，CAD)的組學分析CT圖像，用支持向量機(support vector machine，SVM)篩選出有意義的紋理指標，紋理參數在訓練集中得出的診斷效能：AUC為0.767，SEN為0.686，SPE為0.709；在驗證集中得出的診斷效能：AUC為0.837，SEN為0.667，SPE為0.818。由此可見，CT組學能提高SCNs與其它種類胰腺囊性瘤的鑒別診斷效能。

2.胰腺腫瘤的預后評估、惡性程度評價及療效預測

影像組學在胰腺腫瘤的療效預測、評價及預后評估中的研究主要集中于胰腺導管內乳頭狀粘液瘤(IPMNs)的風險度分層、惡性程度預測及胰腺癌的預后、放化療的療效評估等方面。

IPMNs的風險度分層及惡性程度預測:1982年Ohashi第一次提出了過去未被識別的胰腺囊性瘤的新病理描述——IPMNs[32]。相較于生物學行為較好，臨床大多數建議保守治療隨訪的SCNs，IPMNs被認為是侵襲性較強且生物學行為較差的一類胰腺腫瘤，其為惡性或可能為惡性的程度高[33-35]。IPMNs的病理進展為低級別腫瘤(LG-grade)-高級別腫瘤(HG-grade)-侵襲性腫瘤，而IPMN逐步進展演變為胰腺癌的過程占所有胰腺癌構成的20%～30%[36-38]。非侵襲性IPMNs外科切除后的5年生存率高達90%～100%[39]，而IPMNs進展為侵襲性IPMNs后的5年生存率僅30%[40]，可見其腫瘤的惡性程度很高[41]，故在早期診斷高級別IPMNs以及在IPMNs進展為侵襲性IPMNs前行根治性切除非常重要。仙臺共識指南以及福岡指南不斷更新，根據病變大小及影像學形態對其進行預測，但其數據研究來源具有選擇偏倚——惡性程度高而進行手術切除的病變被納入較多，并且未結合腫瘤標志物、腫瘤代謝等臨床指標進行預測。故現有指南的預測效能不足，對一些良性病變的誤切導致其陽性預測值較低[42]，而影像組學的出現為IPMNs危險度分層及惡性程度的預測提供了新的方向。

Hanania等[43]利用CT紋理分析灰度共生矩陣對低級別IPMNs和高級別IPMNs進行預測，通過計算機提取出360個紋理參數進行降維、篩選、建模，最后篩選出14個參數，其預測IPMN惡性程度分級最有效參數的AUC達0.82，SEN、SPE分別為85%、68%，在交叉驗證設計研究中其最優的logistic回歸得出的AUC為0.96，SEN、SPE高達97%、88%。同樣，Chakraborty等[44]采用較大樣本(n=103)對IPMNs的高風險組及低風險組進行了紋理分析預測，同樣得出了對分組有意義的紋理參數，其最佳AUC為0.77，而紋理參數結合臨床指標的預測效能AUC達0.81。Permuth等[45]的研究結果顯示，影像組學與miRNA基因組學分類器(miRNA genomic classifier，MGC)結合的模型較傳統病理學更能預測IPMNs的生物學行為及潛在惡性程度，該結合模型預測效能高于各自單獨的預測效能，AUC達0.92，并且SEN、SPE、陽性預測值(positive predictive value，PPV)、陰性預測值(negetive predictive value，NPV)分別為83%、89%、88%、85%。影像組學技術可以結合或補充其它已有手段來預測IPMNs的惡性程度，并獲得更準確的結果，為IPMNs的治療、管理、隨訪、預后等提供更為可靠的方式。

胰腺癌的預后及放化療后的療效評估:據《2013年中國腫瘤登記年報》統計，胰腺癌位列我國男性惡性腫瘤發病率第8位，人群惡性腫瘤死亡率第7位，在全球范圍內均呈快速上升趨勢[46]。胰腺癌5年生存率約為6%[47]，相較于其他上皮性癌而言，其5年生存率如此低是因為大部分胰腺癌患者在診斷時已處于晚期，大多數患者早期無特異性癥狀直到疾病進展至中晚期[10]。外科切除曾被認為是提高手術患者15%～20%總生存率(overall survival，OS)的唯一潛在根治性治療手段[48]，約有20%的胰腺癌患者確診后可進行外科切除[49]，但行切除術的胰腺癌患者復發率很高，導致行切除術后的胰腺癌患者的5年生存率也僅有25%[47]。

如今，可切除腫瘤的術后輔助治療有望延長患者的總體生存時間，并且對于原本可能切除的病變行術前新輔助治療使得其獲得根治性切除手術的可能性[49]。早期外科切除術前增強CT被認為是評估胰腺癌的可切除性、分級分期及腫瘤進展的常規影像學手段[50,51]，源于CT的組學研究也因此有望成為評估腫瘤預后的可行性手段。對于可切除的胰腺癌患者，Eilaghi等[52]研究發現，胰腺癌病變組織紋理特征中的差異性 (tumordissimilarity)及歸一化逆差(inverse differencenormalized)的值顯著高于相應胰腺實質背景的上述紋理特征的值，相較于腫瘤信號及腫瘤大小等傳統CT征象而言，紋理特征對于總生存率的預測效能更高。Yun等[53]運用紋理分析的直方圖和灰度共生矩陣回顧性研究了88例胰頭癌的術前CT，發現紋理特征在復發組與非復發組中差異有統計學意義，并且在COX風險模型多元回歸分析中，較低標準差(standard deviation)、較低對比度、較高相關與較差的無病生存率(progression free survival，PFS)、淋巴結轉移顯著相關。

對于不可切除或可能切除的胰腺癌患者，Sandrasegaran等[54]運用影像組學紋理分析的方法回顧性分析60例化療患者，通過Kaplan-Meier生存分析，發現高峰度(>0.565)及高正像素平均值(mean values of positive pixels，MPP)(>31.625)與預后更差的總生存率有關，但影響不可切除胰腺癌患者總生存率最為重要的因素還是腫瘤轉移。在COX風險模型多元回歸分析中，腫瘤轉移與總生存率、無進展生存率顯著相關。Cheng等[55]也對不可切除的胰腺癌化療前CT進行組學研究，發現了可預測無病生存率及總生存率的相關紋理參數，如特定過濾值下的偏度、腫瘤標準差。Campbell等[56]研究證實，在轉移性胰腺癌原發病灶的組學研究中，熵值及峰度與染色體間異質性相關，而胰腺背景實質的熵值及峰度也能提供轉移性胰腺癌總生存率的預后信息。

除化療之外，立體定向全身放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是近年來針對不可切除胰腺癌的新興治療技術，可利用1～5個分數的有限靶區實現高劑量放射精準定位，因此在胰腺癌局部治療中有較大優勢[57]。Cozzi等[58]評估了CT紋理分析在預測胰腺癌SBRT放療治療的總生存率及局部控制方面的能力，并發現了在高風險組與低風險組中可觀察到有統計學差異的紋理參數。與總生存率有關的紋理參數在訓練集和驗證集中均有統計學意義(P=0.01和0.05，一致性指數分別為0.73和0.75)；與局部控制有關的紋理參數在訓練集和驗證集中均有統計學意義(P=0.007和0.004，一致性指數分別為0.69和0.75)。

綜上所述，影像組學對于預測胰腺癌的預后與評估放化療的療效具有巨大的潛在價值，但目前的研究尚不完善，需要進一步研究與驗證。

影像組學研究及其在胰腺腫瘤影像中存在的問題

雖然影像組學的研究如火如荼，但其在運用于臨床實踐前需要解決的問題還很多。

病變自身方面。由于腫瘤的類型、大小、形態、解剖位置、涉及器官等方面都存在差異，所以在不同腫瘤中的研究成果進度不一。對于胰腺腫瘤，目前研究主要集中于胰腺惡性腫瘤中最常見的胰腺癌與其它腫瘤的鑒別診斷及其預后評估、治療評價，導管內乳頭狀粘液瘤的預后、生物學行為評價，胰腺神經內分泌瘤的分級預測、鑒別診斷等，而胰腺腫瘤分類繁多，特別是胰腺囊性腫瘤分類繁雜，對于胰腺少見及罕見腫瘤以及腫瘤合并炎癥或其它疾病的影像組學研究還有所欠缺。

圖像方面。由于掃描參數、掃描儀器的不統一，圖像質量不能保證；圖像采集、圖像分割、圖像感興趣區勾畫分割及紋理參數的提取都采用不同的方法標準，以及圖像后處理及統計學建模等采用的標準也無規范。胰腺作為腹膜后器官，體積較小，形態柔軟，在不同個體及年齡間表現出非常高的患者間解剖變異性，導致其在定位及自動分割等方面的研究進展緩慢，現多采用手動分割的方法。而且在組學紋理特征的統計中也存在選擇偏倚，不同的統計手段得出的紋理特征經不同的篩選方法得出的結果不一，導致研究結果的可重復性有待商榷，需要更加細致、更規范化、更標準的研究工作。

數據及方案設計方面。大數據、云數據無法獲得，信息壁壘導致深度學習的大規模研究無法開展實施，這是大多數影像組學研究存在的問題，目前大多數研究為單中心回顧性研究，樣本數量有限，不僅限制了影像組學閾值標準的設定，而且數據受限于樣本量不足而使模型無法得到充分訓練，難以擬合疾病特征的真實狀態，過于復雜的算法也會增加模型的過擬合風險，限制了其在前瞻性人群中的應用[59]，并且還存在缺乏外部及內部驗證和交叉測試的問題。目前需要多中心大樣本前瞻性研究來證實組學特征模型的可靠性和魯棒性，以待加入臨床應用[60]。

模型的可解釋性及語義方面。影像組學中的紋理特征為描述病變異質性的不可視特征，屬于一階、二階或高階的統計學術語，缺乏具體臨床意義。并且，目前大多數腫瘤及非腫瘤性疾病研究得出的有意義的紋理參數大多只對應具體的預測模型和診斷效能，多數紋理特征尚缺乏與之對應的生物學特性之間的關聯，以及其合理的病理學解釋，導致其在重復研究以及臨床運用中的可解釋性受限[59]。如今尚缺乏對影像組學紋理的確切術語描述和標準化語義規范，其在運用于臨床報告中可能將遭遇困難。

影像組學在胰腺腫瘤中的未來展望

人工智能在多種疾病的定量成像、數據提取和模型構建等方面具有極大的應用前景，并且具有預測性、診斷性、生物性和即時療效評估性。目前影像組學已逐漸運用于胰腺常見腫瘤的診斷、生物學行為評價、預后預測、治療反應與療效評估中。未來影像組學在胰腺腫瘤方面潛在的應用領域包括但不限于：胰腺橫截面圖像的三維虛擬重建，以提供胰腺腫瘤病灶及瘤周相關的詳細、全面信息，用于精確的手術計劃和放化療評估；放射性藥物的靶向分子成像，專門針對胰腺腫瘤的宿主依賴細胞——這些放射性標記劑直接針對CA19-9、PAM-4、EGFR2等分子靶向標志物[8]。我們期待影像組學與基因組學、蛋白質組學等其它各種組學結合起來，為精準醫療、個體化醫療的實現提供平臺。