ICU患者萬古霉素血藥谷濃度不達標原因探討

張恒金 楊逸塵 高 杏 （通訊作者）

（1徐州市銅山區中醫院 江蘇 徐州 221100)

(2徐州醫科大學附屬醫院藥學部 江蘇 徐州 221002）

萬古霉素對革蘭陽性菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌屬有強大抗菌活性，是ICU常用的抗感染藥物。根據《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[1]，萬古霉素谷濃度應維持在10mg/L以上，避免病原菌產生耐藥性；對MRSA引起的重癥感染，谷濃度維持在15-20mg/L，否則易致侵襲性MRSA感染。但在ICU臨床應用中，即使參照說明書和共識中推薦劑量給藥，仍存在血藥濃度不達標的現象。為探討導致ICU患者萬古霉素谷濃度不達標的相關因素，本研究針對2018年1月-2019年1月徐州醫科大學附屬醫院ICU行萬古霉素濃度監測的患者進行回顧性分析，為合理應用萬古霉素提供參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月-2019年1月萬古霉素谷濃度監測范圍在0～20mg/L患者的資料，排除未按照標準采血時間進行抽血送檢以及濃度超出20mg/L的病例。

1.2 藥物與儀器

注射用鹽酸萬古霉素（規格：0.5g，希臘公司）；西門子全自動生化儀 Viva-E，萬古霉素檢測試劑盒。

1.3 方法

1.3.1 血藥濃度監測標準 萬古霉素谷濃度應于患者第4次或第5次給藥前采樣；采用酶放大免疫測定法。正常萬古霉素谷濃度應維持在10～20mg/L，即達標組，濃度小于10mg/L即為未達標組。

1.4 病例收集

收集患者一般資料（包括姓名、性別、年齡、身高、體重、診斷、基礎疾病），記錄萬古霉素給藥劑量、谷濃度及監測當日的血白蛋白、谷丙轉氨酶、血肌酐值等生化指標和利尿劑使用等資料。

1.5 統計學分析

數據采用SPSS20.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2.結果

2.1 血藥濃度監測情況

共收集123例患者，萬古霉素血藥谷濃度范圍1.2-19.6(8.91±4.81）mg/L。在有效治療范圍（10-20mg/L）內57例，血藥濃度不達標（＜10mg/L）組66例。男90例，女33例，年齡8-90歲，平均（54.19±15.43）歲，中位年齡60歲，60歲以上老人占48.8%。

2.2 用法用量與療程

所收集所有病例均按說明書或共識推薦劑量給藥，日給藥劑量0.5～3mg，給藥頻次每日1～4次，給藥時間1～20天，平均（6.95±4.00）d。

2.3 單因素分析

經過統計學分析處理，萬古霉素血藥谷濃度達標組與未達標組年齡、肌酐清除率、利尿劑使用情況比較后，差異有統計學意義。未達標組平均年齡（53.61±16.44）歲；達標組平均年齡（59.65±14.72）歲（t=2.133，P＜0.05）。未達標組監測當日平均肌酐清除率（118.51±44.21）ml/min；達標組監測當日平均肌酐清除率（90.68±43.40）ml/min（t=-3.513，P＜0.001）。未達標組中有20例合并使用利尿劑，46例未合并使用利尿劑；達標組中有29例合并使用利尿劑，28例未合并使用利尿劑（χ2=5.402，P＜0.05）。見表1。

表1 萬古霉素血藥谷濃度達標與未達標各指標的比較（±s）

表1 萬古霉素血藥谷濃度達標與未達標各指標的比較（±s）

注：與達標組相比，*P＜0.05

未達標組 達標組 [t]χ2 P性別（例，男/女） 52/14 38/19 2.289 0.130年齡（歲） 53.61±16.44 59.65±14.72 2.133 0.035*血白蛋白（g/ml） 31.67±4.12 32.73±5.05 1.285 0.201谷丙轉氨酶（U/L） 79.15±95.94 60.69±61.66 1.247 0.215肌酐清除率（ml/min） 118.51±44.21 90.68±43.40 3.513 0.001*體重指數 24.01±2.93 23.24±3.69 0.693 0.494基礎疾病（例，有/無） 27/39 32/25 2.843 0.092利尿劑使用（例，有/無） 20/46 29/28 5.402 0.020*中重度水腫（例，有/無） 9/57 13/44 1.751 0.186

2.4 Logistic回歸分析

將達標與未達標組之間有統計學意義的指標：年齡、肌酐清除率、利尿劑使用為自變量，萬古霉素谷濃度為因變量進行Logistic回歸，回歸方程中有統計學意義的指標為肌酐清除率，是萬古霉素濃度不達標的獨立危險因素（OR=0.104,P=0.009）,見表2。

表2 萬古霉素谷濃度未達標影響因素Logistic回歸分析

3.討論

近年來萬古霉素對MRSA的最小抑菌濃度值顯示高漂移現象，并出現了萬古霉素耐藥的金黃色葡球菌和糞腸球菌，萬古霉素谷濃度保持在10mg/L以上是藥物治療有效且避免耐藥性產生的重要因素。國內外權威指南[2]建議萬古霉素谷濃度有效范圍取10-20mg/L，但臨床使用中仍存在不達標現象，盧孫[3]對340例患者萬古霉素血藥濃度監測情況的評價，治療藥物監測在有效范圍內的僅45.6%；辛華雯[4]對103例萬古霉素血藥谷濃度在治療窗范圍內占32.65%。本研究中53.66%濃度不達標，說明萬古霉素濃度不達標是臨床常見問題，應引起重視。

本研究顯示達標與未達標組間肌酐清除率值差異有統計學意義，在納入所有單因素分析相關因素的Logistic回歸結果表明肌酐清除率是萬古霉素血藥谷濃度唯一獨立影響因素，且達標組肌酐清除率水平比未達標組要低，提示高肌酐清除率患者谷濃度不達標可能性更大。萬古霉素主要以原型經尿排泄，機體的總清除率與腎功能呈正相關，萬古霉素經腎臟清除率約為同步測得腎肌酐清除率的0.5～0.8倍，所以肌酐清除率越高的患者萬古霉素清除速率越高，因此考慮腎功能正常或亢進患者萬古霉素谷濃度易偏低，而年輕患者、實際體質量大、術后及燒傷都是高腎清除率的相關因素[5]，這也符合研究中未達標組平均年齡更小的結果。本研究同時發現，利尿劑的使用會影響萬古霉素達標情況，達標組利尿劑的比例要高于未達標組。可能是ICU患者長期或大量使用利尿劑引起腎損傷，腎小球濾過率降低，萬古霉素清除速率下降[6]，血藥濃度升高。本研究存在的一些不足：收集資料存在缺失；萬古霉素谷濃度影響因素未納入ACAPHEⅡ評分、心排出量等指標，期待以后對本研究方向有更深入的探討。

臨床藥師應根據患者的實際情況包括年齡、肌酐清除率、合并用藥等估測萬古霉素藥動學參數，計算給藥劑量；對危重患者進行血藥濃度監測，依據結果調整用藥，確保萬古霉素在ICU中使用安全。