依達拉奉聯(lián)合丁苯酞對血管性癡呆患者腦血灌注量、抗氧化能力和認知功能的影響

嚴 芳 王宇卉（通訊作者）

（上海市浦南醫(yī)院神經(jīng)內科 上海 200125）

血管性癡呆（VaD）的發(fā)病機制與腦血管病變導致的腦組織損傷相關，其患病人數(shù)占老年認知障礙患者總數(shù)的2成左右[1]，是老年認知障礙中僅次于阿爾茨海默病（AD）的第二大病因。目前臨床主要通過保護腦組織、糾正腦組織細胞代謝、防止灶區(qū)擴大等途徑治療VaD，取得一定成果。依達拉奉是常用的護腦藥物，在保守治療腦部損傷方面療效確切，而丁苯酞則在改善腦部血流狀況方面卓有成效[2]，二者均可抑制腦細胞凋亡，但目前將其聯(lián)合應用的臨床研究較少。對此，本研究采用依達拉奉聯(lián)合丁苯酞藥物方案治療VaD以觀察其療效，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月-2017年3月于我院接受治療的60例VaD患者為受試對象，依照隨機數(shù)表分為聯(lián)合組與對照組各30例。納入標準：①疾病史、體格檢查及影像學檢查結果均符合美國精神醫(yī)學會修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》[3]中VaD相關診斷標準者；②年齡為50～80歲者；③首次接受治療者。排除標準：①對研究內藥物有過敏反應者；②腦血管發(fā)生病變前已存在意識障礙者；③合并有非血管性腦部疾病者；④伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；④伴有活動性癲癇或無法在協(xié)助下配合治療、完成評估者；⑤臨床資料不全者；⑥中途退出治療者。

聯(lián)合組30例，男16例，女14例，平均年齡68.3±7.2歲，腦血管發(fā)病類型（8例出血性，22例缺血性），平均病程11.3±3.4月，文化程度（小學及以下8例，中學/中專13例，大專及以上9例，對照組30例，男17例，女13例，平均年齡69.5±7.8歲，腦血管發(fā)病類型（10例出血性，20例缺血性），平均病程10.8±3.7月，文化程度（小學及以下9例，中學/中專11例，大專及以上10例），兩組患者一般臨床資料比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），

1.2 研究方法

所有患者均給予依達拉奉注射液（生產(chǎn)企業(yè)：南京先聲東元制藥有限公司，規(guī)格：10mg/5ml，國藥準字：H20031342）30mg/次，以100ml生理鹽水稀釋后進行靜脈滴注，bid。聯(lián)合組患者在其基礎上予以口服丁苯酞軟膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g/粒，國藥準字：H20050299）0.2g/次，qid。上述用藥方案均以14d為1個療程，持續(xù)治療3個療程。

1.3 觀察指標與評價標準

比較治療前及治療6周后，兩組患者腦血灌注量[灶側顳葉腦血流量（rCBF）、腦血容量（rCBV）]、抗氧化能力[血清超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化脂質（LPO）]、認知功能[簡易智能狀態(tài)量表（MMSE）]。

1.3.1 腦血灌注量檢測 采用西門子公司生產(chǎn)的320排螺旋CT掃描儀，行常規(guī)軸位掃描（層厚6mm），隨后注入對比劑對灶側進行動態(tài)掃描60次，將所得圖像傳入GEADW4.4工作站進行后處理[4]，分辨、勾畫顳葉皮質并分析出參數(shù)偽彩圖及血流灌注曲線，讀取rCBF及rCBV數(shù)值。

1.3.2 抗氧化能力 常規(guī)采集患者靜脈血5ml并加入促凝劑于低溫下凝血0.5h，隨后置入離心機以3500r/min離心10min，提取上層血清于-70℃冰箱保存待測；分別采用SOD、LPO對應的試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對上述指標在血清中的濃度進行檢測。

1.3.3 認知功能評估 采用MMSE[5]評估患者認知功能，主要從定向力（10項）、記憶與注意力（11項）、語言能力（9項）共3個方面進行評價，每項計0～1分，滿分30分，分數(shù)越高則說明認知功能越好。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS19.0分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 腦血灌注量比較

治療6周后，聯(lián)合組患者rCBF、rCBV水平均較治療前有顯著提升，且明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后rCBF及rCBV水平比較（±s，ml/100g）

表1 兩組治療前后rCBF及rCBV水平比較（±s，ml/100g）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同一時間對照組比較，#P＜0.05

組別 n rCBF rCBV治療前 治療6周后 治療前 治療6周后聯(lián)合組 30 20.6±4.8 26.4±5.9*# 1.8±0.7 2.3±0.6*#對照組 30 21.0±5.1 21.8±5.4 1.9±0.7 1.9±0.8

2.2 抗氧化能力比較

治療6周后，兩組患者SOD水平均較治療前有顯著提升，且聯(lián)合組明顯高于同期對照組（P＜0.05）；兩組患者LPO水平均較治療前有顯著下降，且聯(lián)合組明顯低于同期對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后SOD及LPO水平比較（±s）

表2 兩組治療前后SOD及LPO水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同一時間對照組比較，#P＜0.05

組別 n SOD（U/L） LPO（μmol/L）治療前 治療6周后 治療前 治療6周后聯(lián)合組 30 86.2±9.5 104.8±11.3*# 8.1±1.4 4.3±0.8*#對照組 30 87.3±9.1 95.6±10.7* 8.0±1.5 6.6±1.0*

2.3 認知功能比較

治療6個月后，兩組患者MMSE各項評分及總分均較治療前有顯著提升，且聯(lián)合組明顯高于同期對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后MMSE評分結果比較（±s，分）

表3 兩組治療前后MMSE評分結果比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同一時間對照組比較，#P＜0.05。

組別 n 定向力 記憶與注意力 語言能力 總分治療前 治療6周后 治療前 治療6周后 治療前 治療6周后 治療前 治療6周后聯(lián)合組 30 4.3±0.9 6.2±1.7*# 5.7±1.3 7.1±1.6*# 3.8±0.8 5.6±1.1*# 13.8±1.8 18.9±2.6*#對照組 30 4.5±0.8 5.1±1.2* 5.4±1.5 6.0±1.4* 3.9±1.0 4.8±1.5* 13.7±2.0 15.9±2.4*

3.討論

隨著人們生活質量不斷提高，腦血管疾病發(fā)生率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，而無論出血性還是缺血性腦血管病變均可能導致VaD，故而近年來臨床對VaD的重視程度也有所提升。與其他認知功能障礙患者一樣，VaD患者常表現(xiàn)出記憶、語言、情感、人格等各方面出現(xiàn)精神障礙[6]，對其日常生活造成極其惡劣的影響。

有研究指出，VaD的發(fā)病機制較為復雜，由于血管病變類型及位置多樣，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其余組織損害通常同時存在[7]，因而難以確定具體作用機制，尚未能有針對性的改善患者認知功能。目前臨床治療VaD的工作主要圍繞避免灶區(qū)擴張、保障腦細胞正常運行、促進腦組織自修復等方面展開。本研究中，兩組患者治療后認知功能均得到明顯改善而藥物不良反應發(fā)生率均較低，且聯(lián)合組認知功能改善程度較大，提示依達拉奉聯(lián)合丁苯酞可有效提升VaD患者認知功能，且用藥方案安全性良好，究其原因可能與兩種藥物聯(lián)合使用能抑制腦細胞凋亡有關。

部分學者認為，腦血管病變所營造的缺血、缺氧環(huán)境將使得腦細胞鈣離子內流并超載[8]，進而發(fā)生代謝紊亂產(chǎn)生大量自由基并消耗內源性抗氧化物質，從而造成腦組織自由基毒性損傷引發(fā)VaD。本研究結果顯示，兩組患者治療后抗氧化能力均得到顯著改善，且聯(lián)合組改善程度明顯較大，提示依達拉奉聯(lián)合丁苯酞可通過有效清除腦組織自由基，改善其代謝環(huán)境。劉詩翔等[9]在研究中指出，依達拉奉透過血腦屏障后憑借其自身強烈的抗氧化性，清除灶區(qū)過量自由基，并誘導前列環(huán)素合成，抑制脂質級聯(lián)過氧化反應持續(xù)進行，可有效抑制腦細胞凋亡并糾正其代謝紊亂。

此前有較多報道指出，腦血灌注量不足是導致VaD的根本原因，可引發(fā)腦組織糖酵解受阻，乙酰輔酶A生成量減少，進而抑制神經(jīng)遞質乙酰膽堿合成[9]，對神經(jīng)功能造成重創(chuàng)。本研究中，聯(lián)合組患者治療后灶側顳葉腦血灌注量得到顯著提升，這表明丁苯酞可促進腦血管功能復舊。潘高峰等[10]認為，丁苯酞除具備保護腦細胞線粒體，維持其正常代謝功能外，還能通過避免血小板聚集形成血栓，并促使腦血管新生，從而改善局部微循環(huán)，緩解腦組織水腫，對患者預后恢復有利。

本研究采集樣本量較小，得出結論尚缺乏一定說服力，且本研究未對患者生活質量改善情況進行評估，因而有待于后續(xù)研究中將擴大樣本量進行更深入的探索。

綜上所述，依達拉奉聯(lián)合丁苯酞可明顯改善VaD患者腦血灌注量、抗氧化能力及認知功能，有利于其預后恢復。